T790M mutação no estágio IV de EGFR-mutantes NSCLC paciente com resistência adquirida revertido ao original 19Del mutação após a administração de uma série de tratamentos de precisão: um relatório de caso

Abstract

estudos existentes ainda não elucidaram claramente os mecanismos de resistência secundária aos inibidores da tirosina cinase do receptor do factor de crescimento epidérmico da terceira geração (EGFR), nem existe qualquer terapêutica padrão estabelecida para doentes resistentes aos EGFR-TKIs da terceira geração. Este relatório de caso demonstra um padrão de mutação rara num doente do sexo masculino com um diagnóstico patológico de cancro do pulmão de células não pequenas (NSCLC) que alberga uma mutação por eliminação EGFR exon 19 (19Del), que adquiriu depois uma mutação EGFR-T790M após desenvolver resistência à primeira geração EGFR-TKI (gefitinib). A mutação reverteu para a mutação original EGFR-19Del após o doente ter desenvolvido resistência secundária contra o TKI da terceira geração (osimertinib). Este doente acabou por obter resposta parcial (PR) com TKI de segunda geração (afatinib) como tratamento de quarta linha.

Introdução Os inibidores da tirosina cinase (TKIs) do receptor do factor de crescimento epidérmico (EGFR) são promissores no tratamento de doentes com cancro do pulmão de células não pequenas (NSCLC) que albergam mutações sensíveis ao EGFR. A taxa de resposta à primeira geração de EGFR-TKIs gefitinib e erlotinib foi relatada como 71% e 58%, respectivamente, em alguns doentes “sensíveis” que foram previamente confirmados como portadores de mutações EGFR.1,2

apesar de uma resposta inicial ao tratamento com EGFR-TKI, a maioria destes doentes inevitavelmente adquirem resistência após um período sem progressão de cerca de 10 meses.3,4 desenvolvimento da mutação EGFR-T790M é o principal mecanismo de resistência contra a primeira e segunda geração EGFR-TKIs,5 e Matsuo et al. demonstrar que a frequência de mutação T790M está ligada à duração do tratamento de primeira/segunda linha em doentes com supressão exon 19.6 Depois de aprovação pela Food and Drug Administration (FDA) para pacientes com EGFR-T790M mutação sofrimento a progressão da doença durante ou depois de EGFR-TKI tratamento,7,8 osimertinib (Tagrisso™) mostrou uma taxa de resposta de cerca de 73%, e um tempo de sobrevivência livre de progressão (PFS) de 13,8 meses. No entanto, a recaída ocorreu entre 9 e 13 meses após o osimertinib, com resistência adquirida por causa de mecanismos de resistência dependentes do EGFR, tais como mutação EGFR, amplificação e perda, e mecanismos de resistência independentes do EGFR, tais como ativação cinase alternativa, transformação histológica e mudança fenotípica.Foram sugeridas estratégias para combater a resistência ao osimertinib em alguns estudos de acordo com as mutações adquiridas posteriormente, tais como a mutação C797S ou a activação MET 9-11,13; no entanto, não foram frequentemente notificadas observações de mutação de supressão exon 19 (19Del) após a resistência secundária. Não existem orientações clínicas nem foi apresentado qualquer estudo de grande escala para aconselhar a gestão de tais casos.

apresentação do caso

consentimento informado foi obtido do paciente para a publicação deste relatório de caso.

o paciente era um homem de 38 anos com uma história de consumo de tabaco de 10 anos, que apresentou queixa de tosse seca em fevereiro de 2016. Não foram encontrados outros sintomas ou sinais notáveis naquela época e foi-lhe diagnosticado adenocarcinoma pulmonar em Março de 2016. A partir de tecido análise imunohistoquímica, as células tumorais foram apresentados como positivos para TTF e Napsin Um, mas negativo para CK5/6, CgA, Syn, ROS-1, e ALK-V. Uma linha de base tomografia por emissão de pósitrons/tomografia computadorizada (PET/CT) exame mostrou um tumor (3.2×2,0 cm) na face dorsal do segmento do lobo inferior do pulmão direito, com metástases em ipsilateral hilo e mediastino linfonodos bilaterais pleura e do pulmão. Após o EGFR-19Del (NM-00522.3 (EGFR): C. 2236-2250del(p.Glu746-Ala750del)) mutação foi confirmado em 1 de abril de 2016, o paciente foi tratado com a primeira geração TKI, gefitinib (Iressa™) a partir de 4 de abril de 2016, a 10 de janeiro de 2017, durante o qual o paciente não tinha queixas de sintomas característicos. Uma revisão de acompanhamento PET / CT em 30 de novembro de 2016 mostrou um tumor (1,3×1,0 cm) no segmento dorsal do lobo inferior do pulmão direito, com uma diminuição significativa no glicometabolismo da pleura interlobular. A redução do tamanho da lesão em cerca de 59,4% foi uma melhoria significativa e foi classificada como uma resposta parcial (PR) de acordo com a RECIST 1.1.

O paciente queixou-se de tosse novamente em janeiro de 2017; follow-up de tórax tomografia computadorizada mostrou ainda o crescimento do tumor, que se referia a um aumento no tamanho da lesão primária (dorsal segmento do lobo inferior do pulmão direito). Um teste genético com o plasma foi realizada em 22 de fevereiro de 2017, confirmando uma EGFR-T790M (NM-005228.3(EGFR):c.2369C>T(p.Thr790Met)) mutação, depois que uma terceira geração TKI, osimertinib, era dado ao paciente em 26 de fevereiro de 2017.

em 30 de junho de 2017, uma análise CT confirmou o crescimento das lesões. A biópsia foi transmitida e patologicamente resultou em adenocarcinoma e detecção do gene confirmou EGFR-19Del (NM-00522.3(EGFR):c.2236-2250del(p.Glu746-Ala750del)) mutação em 10 de julho de 2017. Uma revisão de seguimento PET / CT em 14 de julho de 2017 também confirmou o crescimento da lesão no segmento dorsal do lobo inferior do pulmão direito, gânglios linfáticos ipsilaterais do hilo e mediastino, e na pleura ipsilatera (não foram notificados novos sintomas).

Como a doença continuou a progredir, apesar da administração de osimertinib, o paciente aceite de tratamento adicional, constituído por quatro ciclos de quimioterapia de pemetrexed combinado com cisplatina além de bevacizumabe (Avastin™), especificamente pemetrexed 930 mg d1; cisplatina 50 mg d1; 40 mg d2-3, 500 mg de bevacizumabe d1, 21 dias repetido, de 24 de junho de 2017 a 30 de setembro de 2017, e dois ciclos de terapia de manutenção com pemetrexed além de bevacizumabe (pemetrexed 930 mg d1; 500 mg de bevacizumabe d1, 21 dias repetidos) a partir de 26 de outubro de 2017, a 22 de novembro de 2017. A doença estável foi confirmada após os quatro ciclos de quimioterapia, com uma ligeira redução no tamanho da lesão no segmento dorsal do lobo inferior do pulmão direito. No entanto, o estado de doença revertido para doença progressiva após dois ciclos de terapia de manutenção com pemetrexed além de bevacizumabe, segundo a qual o TC, em 5 de dezembro de 2017, confirmou um tumor (3.2×2,1 cm) na face dorsal do segmento do lobo inferior do pulmão direito (a lesão primária) e uma enorme efusão pleural no peito direito.

Depois de um teste genético utilizando tecidos foi realizada, uma EGFR-19Del (NM-00522.3(EGFR):c.2236-2250del(p.Glu746-Ala750del)) mutação (com uma abundância de 78.91%) e CONHECEU a mutação e a amplificação do FGFR1, ALK, ERBB2, NTRK1, DDR2, BRCA1, SMO, ROS1, etc., foram confirmadas em 23 de dezembro de 2017. O doente aceitou e iniciou o tratamento com TKI de segunda geração (afatinib, Gilotrif™) mais bevacizumab (500 mg d1, 21 dias repetidos) a partir de 14 de dezembro de 2017. Uma tomografia confirmou um tumor (2.0×2.0 cm) no segmento dorsal do lóbulo inferior do pulmão direito e uma redução óbvia do derrame pleural; estas melhorias foram avaliadas como PR. A tomografia computadorizada recente confirmou a resposta PR em 12 de abril de 2018, com uma PFS de tratamento com afatinib superior a 6 meses até este relatório ter sido redigido. Todo o ciclo de tratamento é apresentado na Fig. 1, uma variação da imagem CT é apresentada na Fig. 2, todas as amostras e resultados sequenciais de cada ensaio de mutação EGFR são apresentados no quadro suplementar 1.

discussão

a mutação T790M-EGFR é uma mutação comum após resistência aos TKIs de primeira geração, com uma incidência de cerca de 50-60% 5,14; as mutações subsequentes após resistência secundária são variadas.Este caso documenta um padrão de mutação rara em que o principal gene condutor reverteu para a mutação original 19Del-EGFR após desenvolver resistência contra o TKI de terceira geração. Confirmou-se que o doente tem a mesma mutação que o original (NM-00522.3(EGFR):C. 2236-2250del(P.Glu746-Ala750del), após receber tratamento de terceira linha com quimioterapia após desenvolvimento de resistência secundária contra o TKI de terceira geração. Embora novas mutações tenham aparecido no último teste genético, o principal condutor ainda era a mutação original. Os possíveis mecanismos de resistência contra o osimertinib incluem mecanismos de resistência dependentes do EGFR e independentes do EGFR,9-13, mas a mudança de mutação para a mutação original de 19Del não está incluída.

Dado que a abundância do EGFR-19Del mutação foi confirmado para ser 0.33% no plasma e 78.91% no tecido, antes e após a quimioterapia, respectivamente, não foi possível determinar se a quimioterapia tinham contribuído para o aumento na freqüência observada do EGFR-19Del mutação. Estudos adicionais são necessários para ilustrar o papel da quimioterapia ou medicamentos antiangiogênicos na moderação da mudança de mutação.

os tratamentos de primeira, segunda e terceira linha para este paciente foram prescritos de acordo com a diretriz. Foi atingida uma doença estável após o tratamento de quimioterapia de terceira linha com pemetrexedo combinado com cisplatina mais bevacizumab, após o doente ter desenvolvido resistência secundária ao TKI de terceira geração. Infelizmente, a doença continuou a progredir apesar de mais dois ciclos de terapêutica de manutenção com pemetrexedo e bevacizumab. Após a notificação da doença progressiva, o doente recebeu TKIs de segunda geração (afatinib) mais bevacizumab como tratamento de quarta linha e atingiu finalmente a PR. Esta escolha de tratamento final foi feita sem orientação explícita da orientação existente. Esta decisão de tratamento prolongou com sucesso a PFS e a sobrevivência global deste doente com CPNPC de fase IV. Este estudo de caso demonstra uma possível nova opção de tratamento que pode ser considerada na prática clínica futura e na gestão do cancro do pulmão refractário.

Afatinib como uma segunda geração TKI é um inibidor irreversível da EGFR e HER2 inibidor, e foi aprovado para ser usado no tratamento de TKI-ingênuo pacientes com NSCLC sensíveis EGFR ou de mutação em pacientes com NSCLC progressão após a cisplatina baseado em quimioterapia.15 PR foi obtido neste caso após o tratamento com Afatinib, possivelmente devido à sensibilidade da mutação do condutor 19Del, embora a amplificação ERBB2 possa também contribuir para a sensibilidade.

Conclusion

This case presents a patient with stage IV NSCLC harboring an EGFR 19Del mutation derived from a secondary T790M mutation, who responded to afatinib as fourth-line treatment. É indicada a possibilidade de o gene da mutação do condutor reverter para a mutação original após uma série de alterações. Este caso ilustra que a terapia direccionada para o gene condutor principal pode tornar a resposta ao tratamento mais provável quando a mutação varia através de várias linhas de tratamento. Pode também justificar a repetição de testes genéticos durante o tratamento para revisão de rotina quando confrontados com a progressão ou recidiva da doença.

agradecimentos

os autores agradecem a toda a equipa que prestou cuidados ao doente e são dados agradecimentos especiais à equipa da Boehringer Ingelheim pela sua consulta clínica e apoio editorial.

financiamento

este trabalho foi apoiado pela National Natural Science Foundation of China (Grant No. 81673032).

Declaração de conflito de interesses

nenhuma declarada.

notas do Autor