T790M-mutation i fase IV EGFR-muteret NSCLC-patient med erhvervet resistens vendte tilbage til original 19del-mutation efter administration af en række præcisionsbehandlinger: en sagsrapport

abstrakt

eksisterende undersøgelser har endnu ikke klart belyst mekanismerne for sekundær resistens over for tredje generation epidermal vækstfaktorreceptor (EGFR) tyrosinkinasehæmmere (TKI ‘er), der er heller ikke nogen etableret standardbehandling for patienter, der er resistente over for tredje generation EGFR-TKI’ er. Denne sagsrapport viser et sjældent mutationsmønster hos en mandlig patient med en patologisk diagnose af ikke-småcellet lungekræft (NSCLC), der huser en EGFR ekson 19 deletion (19del) mutation, som derefter erhvervede en EGFR-T790M mutation efter at have udviklet resistens over for den første generation EGFR-TKI (gefitinib). Mutationen vendte tilbage til den oprindelige EGFR-19del-mutation, efter at patienten udviklede sekundær resistens mod tredje generation TKI (osimertinib). Denne patient opnåede til sidst delvis respons (PR) med anden generation TKI (afatinib) som en fjerde linje behandling.

introduktion

Epidermal vækstfaktorreceptor (EGFR) tyrosinkinasehæmmere (TKI ‘ er) er lovende til behandling af patienter med ikke-småcellet lungekræft (NSCLC), der huser følsomme EGFR-mutationer. Responsrate på første generation EGFR-TKIs gefitinib og erlotinib er rapporteret som henholdsvis 71% og 58% hos nogle “følsomme” patienter, som tidligere blev bekræftet at have EGFR-mutationer.1,2

på trods af et indledende behandlingsrespons på EGFR-TKI opnår de fleste af disse patienter uundgåeligt resistens efter en progressionsfri periode på cirka 10 måneder.3,4 udvikling af EGFR-T790M-mutationen er den vigtigste resistensmekanisme mod første og anden generation EGFR-TKIs,5 og Matsuo et al. demonstrere, at T790M-mutationsfrekvensen er knyttet til varigheden af første/andenlinjebehandling hos patienter med ekson 19-deletion.6 Efter godkendelse fra Food and Drug Administration (FDA) for patienter med EGFR-T790M-mutation,der led sygdomsprogression under eller efter EGFR-TKI-behandling,viste 7, 8 osimertinib (Tagrisso Larsen) en samlet responsrate på ca.73% og en længere progressionsfri overlevelse (PFS) på 13,8 måneder. Ikke desto mindre forekom tilbagefald 9-13 måneder efter osimertinib, med resistens erhvervet på grund af EGFR-afhængige resistensmekanismer, såsom EGFR-mutation, amplifikation og tab og EGFR-uafhængige resistensmekanismer, såsom alternativ kinaseaktivering, histologisk transformation og fænotypisk ændring.8-12 strategier til bekæmpelse af osimertinib-resistens er blevet foreslået i nogle undersøgelser i henhold til de efterfølgende erhvervede mutationer, såsom c797s-mutationen eller MET–aktivering9-11,13; observationer af ekson 19 deletion (19del) mutation efter den sekundære resistens er imidlertid ikke almindeligt rapporteret. Der er ingen kliniske retningslinjer, og der er heller ikke fremsat nogen storstilet undersøgelse for at rådgive håndteringen af sådanne tilfælde.

Sagspræsentation

informeret samtykke blev opnået fra patienten til offentliggørelse af denne sagsrapport.

patienten var en 38-årig mand med en rygehistorie på 10 år, der præsenterede en klage over tør hoste i Februar 2016. Ingen andre bemærkelsesværdige symptomer eller tegn blev fundet på det tidspunkt, og han blev diagnosticeret med lungeadenocarcinom i Marts 2016. Fra vævsimmunhistokemianalyse blev tumorceller præsenteret som positive for TTF og Napsin A, men negative for CK5/6, CgA, Syn, ROS-1 og ALK-V. en baseline positronemissionstomografi/computertomografi (PET/CT) – scanning viste en tumor (3,2 liter 2,0 cm) i det dorsale segment af den nedre lob i højre lunge med metastaser i ipsilaterale hilum-og mediastinum lymfeknuder, bilateral pleura og lunge. Efter EGFR-19DEL (NM-00522.3 (EGFR): c.2236-2250del(s.Glu746-Ala750del)) mutation blev bekræftet den 1.April 2016, patienten blev behandlet med den første generation af TKI, gefitinib (Iressa karrus) fra 4. April 2016 til 10. januar 2017, hvor patienten ikke havde nogen klager over karakteristiske symptomer. En PET / CT-opfølgningsanmeldelse den 30.November 2016 viste en tumor (1,3 liter 1,0 cm) i det dorsale segment af den nedre lob i højre lunge med et signifikant fald i glycometabolismen i den interlobulære pleura. 59,4% var en signifikant forbedring og blev klassificeret som en delvis respons (PR) ifølge RECIST 1.1.

patienten klagede derefter over hoste igen i Januar 2017; en opfølgende CT-scanning af brystet viste yderligere vækst af tumor, hvilket henviste til en stigning i størrelsen af den primære læsion (dorsal segment af den nedre lobe af højre lunge). En genetisk test ved hjælp af plasma blev udført den 22. februar 2017, der bekræftede en EGFR-T790M (NM-005228.3(EGFR):c.2369c>T(s.Thr790Met)) mutation, hvorefter en tredje generation TKI, osimertinib, blev givet til patienten den 26.februar 2017.

den 30.juni 2017 bekræftede en CT-gennemgangsscanning væksten af læsionerne. En biopsi blev overført og resulterede patologisk i adenocarcinom og gendetektion bekræftet EGFR-19del (NM-00522.3(EGFR):c.2236-2250del(s.Glu746-Ala750del)) mutation den 10.juli 2017. En PET / CT-opfølgningsanmeldelse den 14.juli 2017 bekræftede også væksten af læsionen i det dorsale segment af den nedre lap af højre lunge, ipsilaterale hilum-og mediastinum-lymfeknuder og ipsilatera pleura (ingen nye symptomer blev rapporteret).

da sygdommen fortsatte med at udvikle sig på trods af administration af osimertinib, accepterede patienten yderligere behandling bestående af fire kemoterapicykler af pemetreksed kombineret med cisplatin plus bevacisumab (Avastin-purpur), specifikt pemetreksed 930 mg D1; cisplatin 50 mg d1; 40 mg d2-3, bevacisumab 500 mg d1, 21 dage gentaget fra 24.juni 2017 til 30. September 2017, 930 mg D1; 500 mg D1, 21 dage gentaget) fra 26. Oktober 2017 til 22. november 2017. Stabil sygdom blev bekræftet efter de fire cyklusser af kemoterapi, med en lille reduktion i læsionsstørrelsen i dorsalsegmentet af den nedre lobe af højre lunge. Imidlertid vendte sygdomsstatus tilbage til progressiv sygdom efter yderligere to cyklusser med vedligeholdelsesbehandling med PEMETREKS plus bevacisumab, hvorved CT-scanningen den 5.December 2017 bekræftede en tumor (3,2 liter 2,1 cm) i det dorsale segment af den nedre lap af højre lunge (den primære læsion) og en massiv pleural effusion i højre bryst.

efter en genetisk test med væv blev udført, en EGFR-19DEL (NM-00522.3(EGFR):c.2236-2250DEL(s.Glu746-Ala750del)) mutation (med en overflod af 78,91%) og en MET-mutation og amplifikationen af FGFR1, ALK, ERBB2, NTRK1, DDR2, BRCA1, SMO, ros1 osv., blev bekræftet den 23. December 2017. Patienten accepterede og påbegyndte behandling med anden generation af TKI (afatinib, Gilotrif-kar) plus bevacisumab (500 mg D1, 21 dage gentaget) fra den 14.December 2017. En CT-gennemgangsscanning bekræftede en tumor (2,0 liter 2.0 cm) i det dorsale segment af den nedre lobe af højre lunge og en åbenbar reduktion af pleural effusion; disse forbedringer blev evalueret som PR. Den nylige CT-scanning bekræftede PR-svaret den 12.April 2018 med en PFS af afatinib-behandling, der oversteg 6 måneder, indtil denne rapport var udarbejdet. Hele behandlingsforløbet er præsenteret i Fig. 1 er en variation af CT-billedet præsenteret i Fig. 2 er alle prøver og sekventeringsresultater for hver EGFR-mutationstest præsenteret i supplerende tabel 1.

Diskussion

T790M-EGFR-mutationen er en almindelig mutation efter resistens over for første generation TKI ‘ er med en forekomst på omkring 50-60% 5,14; efterfølgende mutationer efter sekundær resistens varieres.10 denne sag dokumenterer et sjældent mutationsmønster, hvor hoveddrivergenet vendte tilbage til den oprindelige 19del-EGFR-mutation efter at have udviklet resistens mod tredje generation TKI. Patienten blev bekræftet at have den nøjagtige samme mutation som originalen (NM-00522.3(EGFR):c.2236-2250del(s.Glu746-Ala750del) efter at have modtaget behandling med tredje linje med kemoterapi efter udvikling af sekundær resistens mod tredje generation TKI. Selvom nye mutationer dukkede op i den sidste genetiske test, var hoveddriveren stadig den oprindelige mutation. De mulige resistensmekanismer mod osimertinib inkluderer både EGFR-afhængige og EGFR-uafhængige resistensmekanismer, 9-13, men mutationen, der skifter tilbage til den oprindelige 19del-mutation, er ikke inkluderet.

i betragtning af at overflod af EGFR-19del-mutationen blev bekræftet at være 0,33% i plasma og 78,91% i væv før og efter kemoterapi, var vi ikke i stand til at afgøre, om kemoterapi havde bidraget til stigningen i den observerede frekvens af EGFR-19del-mutationen. Yderligere undersøgelser er nødvendige for at illustrere rollen som kemoterapi eller antiangiogene lægemidler i moderering af mutationsændring.

den første, anden og tredje linje behandling for denne patient blev ordineret i henhold til retningslinjen. Stabil sygdom blev opnået efter tredje-line kemoterapi behandling med pemetreksed kombineret med cisplatin, efter at patienten udviklede sekundær resistens over for tredje generation TKI. Desværre fortsatte sygdommen med at udvikle sig på trods af yderligere to cyklusser med vedligeholdelsesbehandling med pemetreks plus. Efter at der var rapporteret om progressiv sygdom, fik patienten anden generation af TKI ‘ er (afatinib) plus bevacinab som fjerdelinjebehandling og opnåede endelig PR. Dette endelige behandlingsvalg blev foretaget uden eksplicit vejledning fra den eksisterende retningslinje. Denne behandlingsbeslutning udvidede med succes PFS og den samlede overlevelse af denne patient med fase IV NSCLC. Denne casestudie demonstrerer en mulig ny behandlingsmulighed, der kan overvejes i fremtidig klinisk praksis og håndtering af ildfast lungekræft.

afatinib som anden generation TKI er en irreversibel hæmmer af EGFR-og HER2-hæmmeren og blev godkendt til behandling af TKI-naive patienter med NSCLC med følsom EGFR-mutation eller patienter med NSCLC-progression efter cisplatin-baseret kemoterapi.15 PR blev opnået i dette tilfælde efter behandling med afatinib, muligvis på grund af følsomheden af driver 19del-mutationen, skønt erbb2-amplifikationen også kan bidrage til følsomheden.

konklusion

denne sag præsenterer en patient med fase IV NSCLC, der huser en EGFR 19del-mutation afledt af en sekundær T790M-mutation, der reagerede på afatinib som fjerde linje behandling. Muligheden for, at drivermutationsgenet vender tilbage til den oprindelige mutation efter en række ændringer, er indikeret. Denne sag illustrerer, at terapi rettet mod hoveddrivergenet kan gøre respons på behandling mere sandsynligt, når mutationen varierer gennem flere behandlingslinjer. Det kan også berettige genetisk re-test under behandling i rutinemæssig gennemgang, når de står over for sygdomsprogression eller tilbagefald.

anerkendelser

forfatterne takker alle afdelingspersonalet, der ydede pleje til patienten, og der gives særlig tak til personalet på Boehringer Ingelheim for deres kliniske konsultation og redaktionelle støtte.

finansiering

dette arbejde blev støttet af National Natural Science Foundation of China (Grant No. 81673032).

interessekonflikt erklæring

ingen erklæret.

forfatter noter