T790M-mutasjon i STADIUM IV EGFR-mutert nsclc pasient med ervervet resistens gikk tilbake til original 19del-mutasjon etter administrasjon av en serie presisjonsbehandlinger: en kasusrapport

Abstrakt

Eksisterende studier har ennå ikke klart å belyse mekanismene for sekundær resistens mot tredje generasjon epidermal vekstfaktorreseptor (EGFR) tyrosinkinasehemmere (TKIS), og det finnes heller ingen etablert standardbehandling for pasienter som er resistente mot TREDJE generasjon EGFR-TKIs. Denne kasusrapporten viser et sjeldent mutasjonsmønster hos en mannlig pasient med en patologisk diagnose av ikke – småcellet lungekreft (NSCLC) som har EN egfr exon 19 delesjon (19del) mutasjon, som deretter fikk EN EGFR-T790M mutasjon etter å ha utviklet resistens mot FØRSTE generasjon EGFR-TKI (gefitinib). Mutasjonen gikk tilbake til DEN opprinnelige EGFR-19del-mutasjonen etter at pasienten utviklet sekundær resistens mot tredje generasjon tki (osimertinib). Denne pasienten oppnådde til slutt delvis respons (PR) med andre generasjon tki (afatinib) som en fjerde linjers behandling.

Introduksjon

Epidermal vekstfaktorreseptor (EGFR) tyrosinkinasehemmere (TKIs) er lovende i behandling av pasienter med ikke-småcellet lungekreft (NSCLC) som har sensitive EGFR-mutasjoner. Responsrate for FØRSTE generasjons EGFR-TKIs gefitinib og erlotinib er rapportert som henholdsvis 71% og 58% hos noen «sensitive» pasienter som tidligere ble bekreftet for EGFR-mutasjoner.1,2

til tross for en innledende behandlingsrespons PÅ EGFR-TKI, oppnår de fleste av disse pasientene uunngåelig resistens etter en progresjonsfri periode på ca. 10 måneder.3,4 Utvikling AV EGFR-T790M mutasjon er den viktigste mekanismen for motstand mot DEN FØRSTE OG andre generasjon EGFR-TKIs, 5 Og Matsuo et al. vis at T790M-mutasjonsfrekvens er knyttet til varighet av første / andrelinjebehandling hos pasienter med ekson 19-delesjon.6 etter godkjenning fra Food And Drug Administration (FDA) for pasienter MED EGFR-T790M-mutasjon som led av sykdomsprogresjon under ELLER etter EGFR-TKI-behandling,viste 7,8 osimertinib (Tagrisso™) en samlet responsrate på ca.73% og en lengre progresjonsfri overlevelse (PFS) på 13,8 måneder. Tilbakefall forekom likevel 9-13 måneder etter osimertinib, med resistens ervervet på GRUNN AV EGFR-avhengige resistensmekanismer, SLIK SOM EGFR-mutasjon, amplifikasjon og tap, OG EGFR-uavhengige resistensmekanismer, slik som alternativ kinaseaktivering, histologisk transformasjon og fenotypisk endring.8-12 Strategier for å bekjempe osimertinib-resistens har blitt foreslått i noen studier i henhold til de senere ervervede mutasjonene SOM C797S-mutasjonen eller MET-aktiveringen9-11,13; observasjoner av ekson 19 delesjon (19del) – mutasjon etter sekundær resistens har imidlertid ikke vært vanlig rapportert. Det foreligger ingen kliniske retningslinjer, og det er heller ikke gjort noen storskala studie for å gi råd om behandling av slike tilfeller.

sakspresentasjon

Informert samtykke ble innhentet fra pasienten for publisering av denne saksrapporten.

pasienten var en 38 år gammel mann med en røykehistorie på 10 år, som presenterte en klage på tørr hoste i februar 2016. Ingen andre bemerkelsesverdige symptomer eller tegn ble funnet på den tiden, og han ble diagnostisert med lungeadenokarsinom I Mars 2016. Fra analyse av vevsimmunhistokjemi ble tumorceller presentert som positive for TTF Og Napsin A, men negative FOR CK5 / 6, CgA, Syn, ROS-1 og ALK-V. en baseline positronemisjonstomografi/computertomografi (PET/CT) – skanning viste en svulst (3,2×2,0 cm) i det dorsale segmentet av den nedre lobe i høyre lunge, med metastaser i ipsilaterale hilum-og mediastinum-lymfeknuter, bilateral pleura og lunge. ETTER EGFR-19DEL (NM-00522.3(EGFR):c.2236-2250DEL (s.Glu746-Ala750del)) mutasjon ble bekreftet 1. April 2016, pasienten ble behandlet med første generasjon TKI, gefitinib (Iressa™) fra 4. April 2016 til 10. januar 2017, der pasienten ikke hadde noen klager på karakteristiske symptomer. EN OPPFØLGINGSGJENNOMGANG AV PET / CT 30. November 2016 viste en svulst (1,3×1,0 cm) i det dorsale segmentet i nedre flik av høyre lunge, med en signifikant reduksjon i glykometabolismen i interlobulær pleura. 59,4% var en signifikant forbedring og ble klassifisert som en partiell respons (PR) I HENHOLD TIL RECIST 1.1.

pasienten klaget da på hoste igjen i januar 2017; en oppfølging av bryst CT-skanning viste ytterligere vekst av svulst, som refererte til en økning i størrelsen på den primære lesjonen (dorsal segment av nedre lobe av høyre lunge). En genetisk test ved bruk av plasma ble utført den 22. februar 2017 som bekreftet EN EGFR-T790M(NM-005228.3(EGFR):c.2369c>T (S.Thr790Met)) mutasjon, hvoretter en tredje generasjon tki, osimertinib, ble gitt til pasienten den 26. februar 2017.

Den 30. juni 2017 bekreftet EN CT-gjennomgangsskanning veksten av lesjonene. En biopsi ble formidlet og resulterte patologisk i adenokarsinom og gendeteksjon bekreftet EGFR-19DEL (NM-00522.3(EGFR):c.2236-2250DEL(P.Glu746-Ala750del) mutasjon 10. juli 2017. EN PET / CT oppfølgingsgjennomgang 14. juli 2017 bekreftet også veksten av lesjonen i dorsal segmentet av nedre lobe i høyre lunge, ipsilaterale hilum og mediastinum lymfeknuter, og ipsilatera pleura (ingen nye symptomer ble rapportert).

da sykdommen fortsatte å utvikle seg til tross for administrering av osimertinib, aksepterte pasienten videre behandling bestående av fire sykluser med kjemoterapi med pemetreksed kombinert med cisplatin pluss bevacizumab (avastin™), spesielt pemetreksed 930 mg d1; cisplatin 50 mg d1; 40 mg d2-3, bevacizumab 500 mg d1, 21 dager gjentatt fra 24.juni 2017 til 30. September 2017, og to sykluser med vedlikeholdsbehandling med pemetreksed pluss bevacizumab (pemetreksed 930 mg d1; bevacizumab 500 mg d1, 21 dager gjentatt) fra 26. oktober 2017 til 22. november 2017. Stabil sykdom ble bekreftet etter de fire syklusene av kjemoterapi, med en liten reduksjon i lesjonens størrelse i dorsal segmentet av den nedre lobe av høyre lunge. Sykdomsstatusen gikk imidlertid tilbake til progressiv sykdom etter ytterligere to sykluser med vedlikeholdsbehandling med pemetreksed pluss bevacizumab, HVOR CT-skanningen 5. desember 2017 bekreftet en svulst (3,2×2,1 cm) i dorsalsegmentet i nedre lobe i høyre lunge (primær lesjon) og en massiv pleural effusjon i høyre bryst.

ETTER at en genetisk test ved bruk av vev ble utført, BLE DET UTFØRT EN EGFR-19del (NM-00522.3(EGFR):c.2236-2250DEL(P.Glu746-Ala750del)) mutasjon (med en overflod på 78,91%) og EN MET-mutasjon og forsterkning AV FGFR1, ALK, ERBB2, NTRK1, DDR2, BRCA1, smo, ros1, etc., ble bekreftet på 23 desember 2017. Pasienten aksepterte og startet behandling med andre generasjons tki (afatinib, Gilotrif™) pluss bevacizumab (500 mg d1, 21 dager gjentatt) fra 14. desember 2017. EN ct-gjennomgangsskanning bekreftet en svulst (2.0×2.0 cm) i det dorsale segmentet av den nedre lobe av høyre lunge og en åpenbar reduksjon av pleural effusjon; disse forbedringene ble vurdert SOM PR. DEN nylige CT-skanningen bekreftet PR-responsen 12. April 2018, med en PFS av afatinib-behandling over 6 måneder til denne rapporten var utarbeidet. Hele behandlingsforløpet er presentert I Fig. 1, er en variasjon AV CT-bildet presentert I Fig. 2, alle prøver og sekvenseringsresultater for HVER EGFR mutasjonstest er presentert i supplerende tabell 1.

Diskusjon

T790M-EGFR-mutasjonen er en vanlig mutasjon etter resistens mot Første generasjons Tkier, med en forekomst på omtrent 50-60% 5,14; påfølgende mutasjoner etter sekundær resistens er varierte.10 denne saken dokumenterer et sjeldent mutasjonsmønster der hoveddrivergenet gikk tilbake til den opprinnelige 19del-EGFR-mutasjonen etter å ha utviklet resistens mot tredje generasjon TKI. Pasienten ble bekreftet å ha nøyaktig samme mutasjon som originalen (NM-00522.3(EGFR):c.2236-2250DEL (P.Glu746-Ala750del), etter å ha fått tredjelinjebehandling med kjemoterapi etter utvikling av sekundær resistens mot tredje generasjon TKI. Selv om nye mutasjoner dukket opp i den siste genetiske testen, var hoveddriveren fortsatt den opprinnelige mutasjonen. Mulige resistensmekanismer mot osimertinib inkluderer BÅDE EGFR-avhengige og EGFR-uavhengige resistensmekanismer, 9-13, men mutasjonen som går tilbake til den opprinnelige 19del-mutasjonen er ikke inkludert.

Da forekomsten AV EGFR-19del-mutasjonen ble bekreftet å være 0,33% i plasma og 78,91% i vev før og etter kjemoterapi, kunne vi ikke fastslå om kjemoterapi hadde bidratt til økningen i DEN observerte frekvensen AV EGFR-19DEL-mutasjonen. Videre studier er nødvendig for å illustrere rollen som kjemoterapi eller antiangiogene stoffer i moderering av mutasjonsendring.

den første-, andre-og tredjelinjebehandlingen for denne pasienten ble foreskrevet i henhold til retningslinjene. Stabil sykdom ble oppnådd etter tredjelinjebehandling med kjemoterapi med pemetreksed kombinert med cisplatin pluss bevacizumab, etter at pasienten utviklet sekundær resistens mot tredje generasjon TKI. Dessverre fortsatte sykdommen å utvikle seg til tross for ytterligere to sykluser med vedlikeholdsbehandling med pemetreksed pluss bevacizumab. Etter at progressiv sykdom ble rapportert, fikk pasienten andre generasjon tkis (afatinib) pluss bevacizumab som fjerdelinjebehandling og oppnådde ENDELIG PR. Dette endelige behandlingsvalget ble gjort uten eksplisitt veiledning fra eksisterende retningslinje. Denne behandlingsbeslutningen utvidet PFS og total overlevelse for denne pasienten med fase IV NSCLC. Denne casestudien demonstrerer et mulig nytt behandlingsalternativ som kan vurderes i fremtidig klinisk praksis og behandling av ildfast lungekreft.

Afatinib som andregenerasjons TKI er en irreversibel hemmer AV egfr-og HER2-hemmeren, og ble godkjent for behandling AV TKI-naive pasienter MED nsclc med sensitiv EGFR-mutasjon eller pasienter MED NSCLC-progresjon etter cisplatinbasert kjemoterapi.15 PR ble oppnådd i dette tilfellet etter Behandling med Afatinib, muligens på grunn av følsomheten til driver 19del-mutasjonen, selv OM erbb2-forsterkningen også kan bidra til følsomheten.

Konklusjon

denne saken presenterer en pasient MED STADIUM IV NSCLC som har EN EGFR 19del-mutasjon avledet fra en sekundær t790m-mutasjon, som responderte på afatinib som fjerdelinjebehandling. Muligheten for at førermutasjonsgenet går tilbake til den opprinnelige mutasjonen etter en rekke endringer er indikert. Denne saken illustrerer at terapi rettet mot hoveddrivergenet kan gjøre respons på behandling mer sannsynlig når mutasjonen varierer gjennom flere behandlingslinjer. Det kan også garantere genetisk re-testing under behandling i rutinemessig gjennomgang når de står overfor sykdomsprogresjon eller tilbakefall.

Anerkjennelser

forfatterne takker alle menighetspersonalet som har gitt pasienten omsorg, og de ansatte Ved Boehringer Ingelheim er spesielt takknemlige for deres kliniske konsultasjon og redaksjonell støtte.

Finansiering

dette arbeidet ble støttet Av National Natural Science Foundation Of China (Stipend Nr.81673032).

interessekonflikt uttalelse

ingen erklært.

Forfatter notater