T790M mutáció a IV. stádiumú EGFR-mutált NSCLC-ben szerzett rezisztenciával rendelkező beteg precíziós kezelések sorozatának beadása után visszatért az eredeti 19DEL-mutációra: esettanulmány

absztrakt

a meglévő vizsgálatok még nem tisztázták egyértelműen a harmadik generációs epidermális növekedési faktor receptorral (EGFR) szembeni másodlagos rezisztencia mechanizmusait tirozin-kináz inhibitorok (TKI-k), a harmadik generációs EGFR-TKI-kkel szemben rezisztens betegek számára sem létezik bevett standard terápia. Ez az esetjelentés ritka mutációs mintát mutat be egy nem kissejtes tüdőrák (NSCLC) patológiás diagnózisával rendelkező FÉRFIBETEGBEN, amely EGFR exon 19 deléciót (19DEL) hordoz mutáció, aki ezután EGFR-T790M mutációt szerzett, miután rezisztencia alakult ki az első generációs EGFR-TKI-vel (gefitinib) szemben. A mutáció visszaállt az eredeti EGFR-19del mutációra, miután a betegnél másodlagos rezisztencia alakult ki a harmadik generációs TKI-vel (ozimertinib) szemben. Ez a beteg végül részleges választ (PR) ért el második generációs TKI-vel (afatinib) negyedik vonalbeli kezelésként.

Bevezetés

epidermális növekedési faktor receptor (EGFR) tirozin-kináz inhibitorok (TKI-k) ígéretesek az érzékeny EGFR mutációkat hordozó nem kissejtes tüdőrákban (NSCLC) szenvedő betegek kezelésében. Az első generációs EGFR-TKIs gefitinibre és az erlotinibre adott válaszarány 71%, illetve 58% volt néhány “érzékeny” betegnél, akikről korábban igazolták, hogy EGFR mutációkat hordoznak.1,2

az EGFR-TKI-re adott kezdeti kezelési válasz ellenére ezeknek a betegeknek a többsége elkerülhetetlenül kialakul rezisztencia körülbelül 10 hónapos progressziómentes időszak után.3,4 az EGFR-T790M mutáció kialakulása az első és második generációs EGFR-TKI-k,5 és Matsuo et al. Bizonyítsuk be, hogy a T790M mutáció gyakorisága összefügg az első/második vonalbeli kezelés időtartamával a 19.exon delécióval rendelkező betegeknél.6 a Food and Drug Administration (FDA) jóváhagyását követően az EGFR-T790M mutációval rendelkező betegek esetében,akik az EGFR-TKI kezelés alatt vagy után a betegség progressziójában szenvedtek,a 7, 8 ozimertinib (Tagrisso) általános válaszaránya körülbelül 73% volt, és hosszabb progressziómentes túlélés (PFS) 13,8 hónap. Mindazonáltal 9-13 hónappal az ozimertinib után visszaesés következett be, az EGFR-függő rezisztencia mechanizmusok, például az EGFR mutáció, amplifikáció és veszteség, valamint az EGFR-független rezisztencia mechanizmusok, például alternatív kináz aktiváció, szövettani transzformáció és fenotípusos változás miatt szerzett rezisztenciával.Egyes vizsgálatokban 8-12 stratégiát javasoltak az ozimertinib-rezisztencia leküzdésére a később megszerzett mutációk, például a C797S mutáció vagy a MET aktiválás9-11,13; a 19.exon deléció (19del) mutációjának megfigyeléseit azonban a másodlagos rezisztencia után nem gyakran jelentették. Nincsenek klinikai irányelvek, és nem nyújtottak be olyan nagyszabású tanulmányt, amely tanácsot adna az ilyen esetek kezelésében.

eset bemutatása

tájékozott beleegyezést kaptak a betegtől az esetjelentés közzétételéhez.

a beteg egy 38 éves férfi volt, akinek dohányzási története 10 év volt, aki 2016 februárjában száraz köhögés panaszát mutatta be. Abban az időben nem találtak más figyelemre méltó tüneteket vagy jeleket, és 2016 márciusában tüdő adenokarcinómát diagnosztizáltak nála. A szöveti immunhisztokémiai elemzésből a tumorsejteket TTF-re és Napsin A-ra pozitívnak, de ck5/6-ra, CgA-ra, Syn-re, ROS-1-re és ALK-v-re negatívnak mutatták be.a kiindulási pozitron emissziós tomográfia/számítógépes tomográfia (PET/CT) vizsgálat tumort mutatott (3,2 ~ 2,0 cm) a jobb tüdő alsó lebenyének dorzális szegmensében, metasztázisokkal az ipsilaterális hilum és mediastinum nyirokcsomókban, a bilaterális pleurában és a tüdőben. Az EGFR-19DEL (NM-00522.3(EGFR) után:c.2236-2250del(p.Glu746-Ala750del)) a mutációt 1 Április 2016-án igazolták, a beteget az első generációs TKI-vel, a gefitinib-vel (Iressa) kezelték 4 Április 2016-tól 10 január 2017-ig, amelynek során a betegnek nem volt panasza a jellegzetes tünetekről. A PET / CT nyomon követése felülvizsgálat November 30-án 2016 tumort mutatott (1,3 db 1,0 cm) a jobb tüdő alsó lebenyének hátsó szegmensében, az interlobuláris pleura glikometabolizmusának jelentős csökkenésével. A lézió méretének körülbelül 59,4% – os csökkenése jelentős javulás volt, és a RECIST 1 szerint részleges válasznak (PR) minősítették.1.

a beteg ezután 2017 januárjában ismét köhögésre panaszkodott; a mellkasi CT-vizsgálat a daganat további növekedését mutatta, amely az elsődleges elváltozás méretének növekedésére utalt (a jobb tüdő alsó lebenyének hátsó szegmense). A plazmát használó genetikai tesztet 22 február 2017-én végeztük, megerősítve az EGFR-T790M (NM-005228.3(EGFR):c.2369C>T(P.Thr790Met)) mutációt, amely után egy harmadik generációs TKI-t, osimertinibet adtak a betegnek 26 február 2017-én.

30 június 2017-én egy CT felülvizsgálati vizsgálat megerősítette a sérülések növekedését. A biopsziát közvetítették és kórosan adenokarcinómát eredményeztek, és a gén kimutatása megerősítette az EGFR-19DEL (NM-00522.3(EGFR):c.2236-2250del(p.Glu746-Ala750del)) mutációt az 10 július 2017-en. Az 14 július 2017 PET/CT nyomon követése szintén megerősítette a jobb tüdő alsó lebenyének, az ipsilaterális hilum és a mediastinum nyirokcsomóinak, valamint az ipsilatera pleura dorzális szegmensének növekedését (új tünetekről nem számoltak be).

mivel a betegség az ozimertinib beadása ellenére tovább folytatódott, a beteg elfogadta a Pemetrexed ciszplatinnal és bevacizumabbal kombinált négy kemoterápiás ciklusából álló további kezelést (Avastin GmbH), konkrétan a pemetrexed 930 mg d1; ciszplatin 50 mg d1; 40 mg d2-3, bevacizumab 500 mg d1, 21 nap megismételve 24 június 2017-től 30 Szeptember 2017-ig, és két ciklus a fenntartó terápia pemetrexed plusz bevacizumab (pemetrexed 930 mg D1; bevacizumab 500 mg D1, 21 nap ismételt) – tól 26 október 2017 A 22 november 2017. A stabil betegséget a kemoterápia négy ciklusa után megerősítették, a jobb tüdő alsó lebenyének hátsó szegmensében a sérülés méretének enyhe csökkenésével. Azonban a betegség állapota visszatért a progresszív betegség után két további ciklusok fenntartó terápia pemetrexed plusz bevacizumab, ahol a CT – vizsgálat December 5-én 2017 megerősítette a tumor (3.2 6.1 cm) a háti szegmens az alsó lebeny a jobb tüdő (az elsődleges lézió) és egy masszív mellhártya folyadékgyülem a jobb mellkasban.

a szövetek felhasználásával végzett genetikai vizsgálat után EGFR-19DEL (NM-00522.3(EGFR):c.2236-2250del(p.Glu746-Ala750del)) mutáció (78,91% – os bőséggel) és MET mutáció, valamint az FGFR1, ALK, ERBB2, NTRK1, DDR2, BRCA1 amplifikációja, smo, ros1 stb., megerősítették 23 December 2017. A beteg elfogadta és elkezdte a második generációs TKI-kezelést (afatinib, gilotrif GmbH) plusz bevacizumab (500 mg d1, 21 nap ismételt) 14 December 2017-től. A CT felülvizsgálat vizsgálat megerősítette a tumor (2.0 6.0 cm) a jobb tüdő alsó lebenyének hátsó szegmensében és a pleurális folyadékgyülem nyilvánvaló csökkenése; ezeket a javulásokat PR-ként értékelték. A legutóbbi CT-vizsgálat megerősítette a PR-választ 12 Április 2018-án, az afatinib-kezelés PFS-je meghaladja az 6 hónapot, amíg ezt a jelentést elkészítették. A teljes kezelési folyamatot az ábra mutatja be. Az 1.ábrán a CT kép egy változata látható. ( 2) az egyes EGFR mutációs vizsgálatok valamennyi mintáját és szekvenálási eredményét az 1.kiegészítő táblázat tartalmazza.

megbeszélés

a T790M-EGFR mutáció az első generációs TKI-kkel szembeni rezisztenciát követő gyakori mutáció, előfordulási gyakorisága körülbelül 50-60% 5,14; a másodlagos rezisztencia utáni későbbi mutációk változatosak.10 Ez az eset egy ritka mutációs mintát dokumentál, ahol a fő hajtógén visszatért az eredeti 19del-EGFR mutációhoz, miután rezisztencia alakult ki a harmadik generációs TKI-vel szemben. Igazolták, hogy a betegnek pontosan ugyanaz a mutációja van, mint az eredetinek (NM-00522.3(EGFR):c.2236-2250del(p.Glu746-Ala750del), miután harmadik vonalbeli kemoterápiás kezelést kapott a harmadik generációs TKI elleni másodlagos rezisztencia kialakulását követően. Bár az utolsó genetikai tesztben új mutációk jelentek meg, a fő hajtóerő továbbra is az eredeti mutáció volt. Az ozimertinibbel szembeni rezisztencia lehetséges mechanizmusai közé tartoznak mind az EGFR-függő,mind az EGFR-független rezisztencia mechanizmusok, 9-13, de az eredeti 19del-mutációra visszaváltó mutáció nem szerepel benne.

tekintettel arra, hogy az EGFR-19DEL mutáció előfordulási gyakorisága 0,33% volt a plazmában és 78,91% a szövetekben a kemoterápia előtt és után, nem tudtuk megállapítani, hogy a kemoterápia hozzájárult-e az EGFR-19del mutáció megfigyelt gyakoriságának növekedéséhez. További vizsgálatokra van szükség a kemoterápia vagy az antiangiogén gyógyszerek szerepének szemléltetésére a mutáció változásának mérséklésében.

ennek a betegnek az első, második és harmadik vonalbeli kezeléseit az irányelvnek megfelelően írták elő. A stabil betegség a ciszplatin plusz bevacizumabbal kombinált pemetrexeddel végzett harmadik vonalbeli kemoterápiás kezelést követően alakult ki, miután a betegnél másodlagos rezisztencia alakult ki a harmadik generációs TKI-vel szemben. Sajnos a betegség a Pemetrexed plusz bevacizumab további két fenntartó kezelési ciklusa ellenére tovább folytatódott. Miután progresszív betegségről számoltak be, a beteg negyedik vonalbeli kezelésként második generációs TKI-t (afatinib) és bevacizumabot kapott, és végül PR-t ért el. Ez a végső kezelési választás a meglévő iránymutatás kifejezett útmutatása nélkül történt. Ez a kezelési döntés sikeresen meghosszabbította ennek a IV.fázisú NSCLC-ben szenvedő betegnek a PFS-ét és a teljes túlélését. Ez az esettanulmány egy lehetséges új kezelési lehetőséget mutat be, amelyet figyelembe lehet venni a jövőbeni klinikai gyakorlatban és a refrakter tüdőrák kezelésében.

az Afatinib mint második generációs TKI az EGFR és a HER2 inhibitor irreverzibilis inhibitora, és jóváhagyták, hogy TKI-kezelésben nem részesült, érzékeny EGFR mutációval rendelkező NSCLC-ben szenvedő betegek vagy ciszplatin alapú kemoterápiát követően NSCLC progresszióban szenvedő betegek kezelésére alkalmazzák.Ebben az esetben az Afatinib-kezelést követően 15 PR-t kaptunk, valószínűleg a 19del-mutáció érzékenysége miatt, bár az ERBB2 amplifikáció is hozzájárulhat az érzékenységhez.

következtetés

ez az eset egy IV.stádiumú NSCLC-ben szenvedő beteget mutat be, amely egy másodlagos T790M mutációból származó EGFR 19del mutációt hordoz, aki negyedik vonalbeli kezelésként reagált az afatinibre. Jelezzük annak lehetőségét, hogy a vezető mutációs gén egy sor változás után visszatér az eredeti mutációhoz. Ez az eset azt szemlélteti, hogy a fő driver gént célzó terápia valószínűbbé teheti a kezelésre adott választ, ha a mutáció több kezelési vonalon változik. A kezelés során genetikai újbóli vizsgálatot is indokolhat rutin felülvizsgálatként, amikor a betegség progressziójával vagy visszaesésével szembesül.

Köszönetnyilvánítás

a szerzők köszönetet mondanak a kórterem személyzetének, akik ellátták a beteget, és külön köszönetet mondanak a Boehringer Ingelheim munkatársainak a klinikai konzultációért és a szerkesztői támogatásért.

finanszírozás

ezt a munkát támogatta a National Natural Science Foundation of China (Grant No.81673032).

összeférhetetlenségi nyilatkozat

nincs bejelentve.

szerzői megjegyzések