abstrakt
FGF23 er et knogleafledt hormon, der spiller en vigtig rolle i reguleringen af fosfat og 1,25-dihydroksi vitamin D metabolisme. FGF23 virker hovedsageligt i nyrerne for at inducere udskillelse af fosfat i urinen og undertrykke 1,25-dihydroksyvitamin D-syntese i nærvær af FGF-receptor 1 (FGFR1) og dets coreceptor Klotho. Hos patienter med kronisk nyresygdom (CKD) øges cirkulerende FGF23-niveauer gradvist for at kompensere for vedvarende fosfatretention, men dette resulterer i reduceret nyreproduktion af 1,25-dihydroksyvitamin d og fører til hypersekretion af parathyroidhormon. Desuden er FGF23 forbundet med vaskulær dysfunktion, aterosklerose og venstre ventrikulær hypertrofi. Dette papir opsummerer FGF23 ‘ s rolle i patogenesen af mineral -, knogle-og cadiovaskulære lidelser i CKD.
1. Indledning
patienter med kronisk nyresygdom (CKD) har øget risiko for kardiovaskulære hændelser sammenlignet med personer med normal nyrefunktion . Ud over traditionelle kardiovaskulære risikofaktorer betragtes forstyrrelser i calcium-fosfatmetabolisme som stærke medvirkende faktorer med højere kardiovaskulær dødelighed hos CKD-patienter . Faktisk repræsenterer forhøjet serumphosphat, lavt calcitriol og høje PTH-niveauer den klassiske triade, der fører til sekundær hyperparathyreoidisme, hvor hver faktor uafhængigt er forbundet med kardiovaskulære hændelser og dødelighed hos patienter med CKD .
for nylig er det phosphaturiske hormon, fibroblastvækstfaktor (FGF-23), overvældende indgået i den traditionelle patofysiologiske ordning for sekundær hyperparathyroidisme.
2. Struktur af FGF-23
syv kendte underfamilier af humane FGF ‘ er er defineret . FGF-19-underfamilien består af tre proteiner—FGF-19, FGF-21 og FGF-23—som udøver forskellige fysiologiske funktioner. FGF – 23 er en central regulator for fosfathomeostase og calcitriolblodniveauer; FGF-19 hæmmer ekspressionen af kolesterol 7-a-hydroksylase (CYP7A1), som er det første og hastighedsbegrænsende trin i galdesyresyntese ; FGF-21 stimulerer insulinuafhængig glukoseoptagelse i adipocytter og sænker triglycerider . Interessant nok indeholder FGF-19, FGF-21 og FGF-23 en disulfidbinding, der er fraværende i de fleste andre underfamilier. Dette kan forklare, hvorfor FGF-23 kan distribueres i blodbanen for at formidle dens funktioner.
FGF-23 er et 251-aminosyreprotein (MV26 kDa) syntetiseret og udskilt af knogleceller, hovedsageligt osteoblast . Det er sammensat af et amino-terminalt signalpeptid (rester 1-24) efterfulgt af en “FGF-lignende sekvens” (rester 25-180) og en carboksyl-terminal udvidet sekvens (rester 181-251), der er unik sammenlignet med andre medlemmer af FGF-familien . Halveringstiden for intakt FGF-23 i cirkulationen af raske individer er estimeret til at være 58 min . FGF – 23 udøver sine biologiske virkninger gennem aktivering af FGF-receptorer (FGF-Rs); denne aktivering er Klotho-afhængig, da et Klotho/FGF-r-kompleks binder til FGF-23 med højere affinitet end FGF-R eller Klotho alene . Klotho er en 130-kDa transmembran b-glucuronidase, der er i stand til at hydrolysere steroid B-glucoronider. Det blev opkaldt efter Klotho, en af Moirae (skæbnen) i græsk mytologi, der spundet livets tråd fra hendes distaff på hendes spindel; faktisk manifesterer Klotho-mangelfulde mus et syndrom, der ligner accelereret menneskelig aldring og omfattende åreforkalkning. Fordi FGF-23/mus viser lignende fænotyper til Klotho / mus, er en fælles signalvej blevet postuleret . Klotho-genekspression blev påvist i celler i nyretubuli, parathyroidea og choroidpleksus. Det er vigtigt, at renal Klotho-ekspression stort set er begrænset til de distale tubuli, som også er stedet for initial FGF-23-binding og signalering . Imidlertid forekommer renal fosfatreabsorption hovedsageligt i de proksimale tubuli, og det er i øjeblikket ukendt, hvordan FGF-23-signalering i den distale tubule oversættes til nedsat fosfatreabsorption i de proksimale tubuli.
3. Fysiologiske funktioner af FGF-23
Renal fosfatudskillelse reguleres fysiologisk hovedsageligt af proksimale rørformede celler, der udtrykker både Na/Pi Type II og Na/Pi IIc cotransportere ved deres apikale membran .
FGF-23 reducerer virkningen af begge cotransportere; derudover kan det hæmme gastrointestinal fosfatabsorption ved at reducere intestinal na/Pi IIb cotransporter-aktivitet på en vitamin D-afhængig måde .
de vigtigste fysiologiske stimuli til øget FGF-23-ekspression både in vitro og in vivo er 1,25(OH)2D3 og højt fosfatindtag i kosten . Vedvarende hyperphosphatæmi er en effektiv trigger til FGF-23, mens hurtige ændringer i serumphosphatkoncentrationer muligvis ikke inducerer en akut stigning i serumfgf-23-niveauer . Det er derfor muligt, at FGF-23 reagerer på netphosphatbalancen snarere end på serumphosphatniveauet, men eksperimentelle data, der understøtter denne hypotese, er knappe.
4. FGF-23, PTH og Calcitriol
FGF-23, PTH og calcitriol kan påvirke hinanden på modsat måde. FGF-R og Klotho udtrykkes i biskjoldbruskkirtlerne; FGF-23 kan nedsætte PTH mRNA transskription . FGF-23-aktivitet er ikke afhængig af PTH, da de fosfaturiske virkninger af FGF-23 opretholdes hos dyr efter parathyroidektomi . Omvendt kan PTH stimulere FGF-23-sekretion af osteoblast, da FGF-23-niveauer øges hos gnavere med primær HPT, som kan vendes ved parathyroidektomi . Hos gnavere reducerer injektion af rekombinant FGF – 23 calcitriolniveauer inden for timer ved at nedsætte renal ekspression af 1A-hydroksylase (CYP27B1) og øge ekspressionen af 24-hydroksylase (CYP24A1), som styrer calcitriolnedbrydning . Omvendt stimulerer calcitriol selv FGF-23-generationen ved at binde til en vitamin D-responsregion i FGF-23-genpromotoren .
5. FGF-23 hos forsøgspersoner med intakt nyrefunktion
FGF-23 ‘ s vigtigste fysiologiske rolle hos raske forsøgspersoner er at regulere urinfosfatudskillelse for at opretholde stabile serumphosphatniveauer. Der er dog ikke fundet nogen sammenhæng mellem FGF-23 og serumphosphatniveauer hos personer uden åbenlys nyresygdom . Mulig forklaring på dette fund er, at de fleste undersøgelser, der ikke fandt nogen signifikant ændring i FGF-23-niveauer, var mindre, og fosfatbelastningen var begrænset til maksimalt 3 dage .
6. FGF – 23 23 hos personer med CKD
i CKD øges cirkulerende FGF-23-niveauer gradvist med faldende nyrefunktion, således at FGF23-niveauer kan være op til 1000 gange over det normale interval, når patienterne når nyresygdom i slutstadiet . Stigningen i FGF-23 begynder på et meget tidligt stadium af CKD som en fysiologisk kompensation for at stabilisere serumphosphatniveauer, da antallet af intakte nefroner falder . I modsætning hertil blev det antaget, at øgede FGF-23-niveauer i CKD primært skyldes nedsat renal clearance . Der er dog ingen stigning i akkumuleringen af nedbrudt FGF-23 i avanceret CKD. Det er også sandsynligt, at FGF-23-niveauer afhænger af en øget sekretion på grund af en slutorganresistens over for den fosfaturiske stimulus af FGF-23 på grund af en mangel på den nødvendige Klotho-cofaktor . Andre potentielle forklaringer på den tidlige stigning i FGF-23 kan være frigivelse af uidentificerede FGF-23 stimulerende faktorer eller tab af en negativ feedbackfaktor(er), der normalt undertrykker FGF-23, af den svigtende nyre.
7. FGF-23, dødelighed og kardiovaskulære endepunkter
da ændringer i mineralmetabolisme er forbundet med øget kardiovaskulær risiko i CKD, er det sandsynligt, at FGF-23 er direkte involveret i det. Faktisk var højere FGF-23-niveauer hos patienter, der startede hæmodialyse, stærkt forbundet med øget risiko for 1 – årig dødelighed både i rå-og multivariatjusterede modeller, hvor den højeste FGF-23-kvartil nåede en næsten 6 gange højere risiko end den laveste . Derudover var FGF-23 i denne population stærkere forudsigelse for dødelighed end serumphosphatniveauet. Det er vigtigt, at FGF23 ikke associerede mortalitet hos patienter inden for den højeste kvartil af serumphosphat (>1.77 mmol / L), hvilket antyder, at den prognostiske værdi af FGF23 er stump i nærvær af svær hyperphosphatemia.
FGF-23 ‘ s rolle på kardiovaskulære eller renale endepunkter, men ikke på mortalitet, er blevet evalueret hos patienter med CKD, der ikke er i dialyse. Hos 227 diabetespatienter med CKD trin 1-4 blev progressionen af nyresygdom vurderet . Det blev fundet, at FGF-23, men ikke serumphosphatniveauer, var signifikant uafhængig forudsigelse for CKD-progression, defineret som fordobling af serumkreatinin og/eller terminal nyresvigt. I en tværsnitsundersøgelse blev en stor kohorte af mænd og kvinder i CKD fase 2 med en gennemsnitlig eGFR på 73 mL/min/1,73 m2 evalueret. I denne kohorte, der repræsenterede en værdifuld model af raske individer og tidlig CKD, blev det observeret, at højere FGF-23 var knyttet til flere dynamiske målinger af vaskulær funktion, herunder arteriel stivhed målt ved pulsbølgehastighed og endotel dysfunktion målt ved en invasiv underarmsteknik i både rå – og multivariatjusterede modeller. En undergruppe af denne population gennemgik en ny teknik ved navn helkropsmagnetisk resonansbilleddannelsesangiografi, som giver information om graden af arteriel stenose som en surrogatmarkør for aterosklerose i alle større vaskulære områder. Højere FGF – 23 niveau var forbundet med højere aterosklerose score . Det er vigtigt at understrege, at FGF-23 i nogle undersøgelser har været forbundet med perifer vaskulær forkalkning og/eller forkalkning af koronararterie, mens andre rapporter ikke har vist en sådan sammenhæng . I denne henseende er det blevet spekuleret i, at FGF-23 kunne fungere som en lokal hæmmer af vaskulær forkalkning; FGF-23 hæmmer forkalkning i vaskulære glatte muskelceller in vitro; denne hæmmende virkning styrkes i en betændt indstilling, som ofte er til stede hos CKD-patienter . I betragtning af den osteogene transformation af vaskulære glatte muskelceller, der forekommer i aterosklerotisk plak, er det muligt, at FGF-23 kan udtrykkes lokalt i det kardiovaskulære system. Men tilstedeværelsen af FGF-23 i hjertet eller aorta er endnu ikke blevet påvist . Det menes i øjeblikket, at FGF-23 i det mindste i det tidlige CKD indirekte bidrager til nedsat vaskulær forkalkning ved at opretholde et normalt serumphosphatniveau. Endelig er forholdet mellem FGF-23 og venstre ventrikulær hypertrofi blevet evalueret, det er en anden stærk kardiovaskulær risikofaktor i CKD. Dette problem er klinisk relevant, fordi andre medlemmer af FGF-familien er blevet impliceret i patogenesen af myokardiehypertrofi. Serum FGF – 23 var positivt forbundet med venstre ventrikulær masseindeks og øget risiko for at have venstre ventrikulær hypertrofi. Især blev disse foreninger fundet i den højeste FGF-23 tertil (>48 pg/mL) og blev styrket, når de var begrænset til personer med eGFR <60 mL/min/1, 73 m2 . Det er værd at bemærke, at sammenhængen mellem FGF-23, vaskulær dysfunktion, aterosklerose og venstre ventrikulær hypertrofi alle gradvist blev styrket hos patienter med en lavere eGFR på trods af normale fosfatniveauer. Dette fund understøtter hypotesen om, at FGF-23 kan afsløre information om fosfatrelateret toksicitet, der ikke kan opnås ved målinger af serumphosphat.
8. Åbne spørgsmål
mekanismen, hvormed FGF-23 øger kardiovaskulære hændelser og dødelighed, er stadig uklar. Det diskuteres således, om FGF-23 kun er en markør for forstyrret calcium-fosfatmetabolisme, eller det udøver sine uønskede virkninger ved at sænke vitamin D-niveauer. Faktisk kan korrelationen af FGF-23-niveauer med serumphosphat hos CKD-patienter og sammenhængen mellem hyperphosphatemia og negativt resultat hos disse patienter antyde, at negative virkninger af FGF-23 på overlevelse er spejlet af de negative virkninger af serumfosfor. Alternativt kan FGF-23 påvirke resultaterne ved at inducere hypovitaminose D-suppression 1a-hydroksylase med efterfølgende reduktion i calcitriolsekretion. D-vitaminmangel er en utraditionel kardiovaskulær risikofaktor i CKD . Tilgængelige data synes imidlertid at udelukke en supplerende rolle for FGF-23 som spejl af serumfosfor, fordi bivirkninger forbundet med høje FGF-23-niveauer forblev statistisk signifikante efter justering for fosfat -, calcium-og PTH-niveauer . På samme måde forblev bivirkninger forbundet med høje FGF-23-niveauer statistisk signifikante efter justering for D-vitaminniveauer . Derudover har FGF-23 for nylig vist sig at modvirke nogle virkninger af D-vitamin in vitro; i en cellekulturmodel inducerede D-vitamin celle apoptose, mens FGF-23 og Klotho inducerede celleproliferation . Derfor er der foreslået nogle hypoteser. Det er blevet antaget, at FGF-23 ved meget høje serumkoncentrationer (som observeret hos CKD-patienter) kan udøve visse uspecifikke og formodentlig bivirkninger gennem Klotho-uafhængig binding med lav affinitet til FGF-R, for eksempel på endotelceller .
9. Konklusion
FGF-23 er en regulator af calciumphosphatmetabolisme. I kliniske forsøg var forhøjede FGF-23-niveauer uafhængigt forbundet med hurtigere progression af CKD, behandlingsresistent sekundær hyperparathyreoidisme, venstre ventrikulær hypertrofi og øget kardiovaskulær dødelighed hos dialysepatienter. FGF – 23 er imidlertid ikke kun en markør for derangementerne af calcium-fosfatmetabolisme i CKD, men snarere en relevant faktor, der er ansvarlig for starten af sekundær hyperparathyroidisme og for kardiovaskulær sygelighed og dødelighed. FGF – 23 kunne således repræsentere et lovende terapeutisk mål, der kan forbedre den fatale prognose hos patienter med CKD.
offentliggørelse
forfatterne erklærer, at indholdet af dette papir ikke er blevet offentliggjort andetsteds og ikke i øjeblikket er under overvejelse af et andet tidsskrift udgivet af SAGE-Hindavi eller nogen anden udgiver. Papirets publikation er godkendt af alle de andre medforfattere.