Omim Entry – # 175700 – GREIG CEPHALOPOLYSYNDACTYLY syndrom; GCPS

tekst

et taltegn (#) bruges med denne post på grund af bevis for, at Greig cephalopolysyndactyly syndrom (GCPS) er forårsaget af heterosygøs mutation i GLI3-genet (165240) på kromosom 7p14.

mutationer i GLI3-genet kan også forårsage Pallister-Hall-syndrom (PHS; 146510) og 2 former for isoleret polydactyly: postaksial polydactyly type A1 (174200) og præaksial polydactyly type IV (174700).

det acrocallosale syndrom (200990) viser en vis fænotypisk overlapning med GCP ‘ er.

Greig cephalopolysyndactyly syndrom er karakteriseret ved frontal bossing, scaphocephaly og hypertelorisme forbundet med præ – og postaksial polydactyly og variabel syndactyly. Fænotypen viser variabel ekspressivitet og kan også omfatte craniosynostose. Berørte individer har normalt normal psykomotorisk udvikling (resume af Gorlin et al., 2001).

Greig (1928) beskrev digitale misdannelser og ejendommelig kraniumform hos mor og datter. Moderen havde syndaktisk af begge hænder. Datteren, af intelligens over gennemsnittet, havde polysyndactyly og en ejendommelig kraniumform i form af udvidet kranialhvelv, der førte til høj pande og bregma, uden tegn på for tidlig lukning af kraniale suturer. Tommelfingrene og de store tæer havde bifid terminale phalanges.

Marshall and Smith (1970) rapporterede en familie med dominerende arv af det, de kaldte ‘frontodigital syndrom. Intelligens var normal.

Merlob et al. (1981) rapporterede et kvindeligt spædbarn med postaksial polydactyly af hænderne, præaksial polydactyly af fødderne, med syndaktisk og kraniofacial dysmorfisme karakteriseret ved frontal bossing. Røntgenundersøgelse afslørede markant avanceret knoglealder. Der var også bilateral hofteforskydning. Faderen til spædbarnet havde en høj pande og mild hypertelorisme. Fryns et al. (1981) beskrev lidelsen hos tveæggede 4 måneder gamle tvillingebrødre og deres far; tvillingerne havde alvorlig Kærlighed, Faderen mild.

Chudley og Houston (1982) beskrev syndromet i 3 generationer af en familie og måske implicit i en fjerde. De kommenterede fænotypisk overlapning med acrocallosal syndrom (ACLS; 200990). Baraitser et al. (1983) rapporterede 13 berørte personer ud af 3 slægtninge med underligt nok ingen transmission fra mand til mand. De kommenterede også lighed med det akrocallosale syndrom. Den vigtigste kliniske sondring var mental retardation, der involverede agenese af corpus callosum. Legius et al. (1985) foreslog, at acrocallosal syndrom er det samme som Greig syndrom.

Marafie et al. (1996) rapporterede beduin far og søn med Greig cephalopolysyndactyly syndrom; Sønnen havde den sjældne forening af mild mental retardering og dysgenese af corpus callosum. De bemærkede, at dysgenese af corpus callosum med mild mental retardation kun var rapporteret hos 1 anden patient med GCP ‘ er (Hootnick og Holmes, 1972).

Baraitser et al. (1983) bemærkede, at ansigtsegenskaberne ved Greig syndrom kan være så milde, at de ikke kan skelnes fra det normale. Derfor foreslog de, at type IV præaksial polydactyly eller ukompliceret polysyndactyly (174700), som afgrænset af Temtamy og McKusick (1978), kan være Greig syndrom.

familien rapporteret af Ridler et al. (1977) som et eksempel på type II syndactyly (186000) var faktisk en familie med Greig syndrom, som etableret af vinteren (1989), der besøgte familien igen.

klinisk variabilitet

Gorlin et al. (2001) bemærkede, at der er markant variabel ekspressivitet af Greig cephalopolysyndactyly syndrom, og at craniosynostose sjældent er rapporteret.

Hootnick and Holmes (1972) rapporterede en far med polysyndactyly og hans søn med trigonocephaly, polysyndactyly og agenese af corpus callosum (McDonald-McGinn et al., 2010). Gorlin et al. (2001) betragtes som far og søn rapporteret af Hootnick og Holmes (1972) havde GCP ‘ er.

Gusetta et al. (1996) rapporterede en dreng med trigonocephaly og digitale anomalier, herunder syndactyly af den tredje og fjerde fingre i begge hænder med knoglet fusion, bifid tommelfingre, præaksial polydactyly af tæerne og syndactyly af den første, anden og tredje stråler af fødderne. Han havde også delvis agenese af corpus callosum, men normal udvikling i en alder af 11 måneder. Et al. (1996) diskuterede differentialdiagnosen som inklusive GCP ‘ er og Carpenter syndrom (se 201000) og Fryns et al. (1997) bemærkede senere den fænotypiske overlapning med acrocallosal syndrom (ACLS; 200990).

McDonald-McGinn et al. (2010) rapporterede 2 ikke-relaterede patienter med craniosynostose af den metopiske sutur, hvilket resulterede i trigonocephaly og flere digitale anomalier forbundet med 2 forskellige heterosygøse mutationer i GLI3-genet (henholdsvis 165240.0020 og 165240.0021). En patient havde fuldcifret postaksial polydactyly af alle 4 lemmer, mens den anden havde bilateral fuldstændig kutan syndactyly af den tredje og fjerde fingre, duplikering af storetåen til højre med blødt væv syndactyly af tæer 2 og 3 og medial afvigelse af storetåen til venstre. Ingen af patienterne havde strukturelle hjerneanomalier, og begge havde normal udvikling i alderen henholdsvis 14 måneder og 13 år. Tilstedeværelsen af trigonocephaly udvidede fænotypen forbundet med GLI3-mutationer. Kini et al. (2010) rapporterede også et barn med Greig syndrom og metopisk synostose som følge af en GLI3-mutation. Barnet havde også taleforsinkelse.

Biesecker (2008) gennemgik GCP ‘ er og noterede sig den fænotypiske overlapning med acrocallosal syndrom (ACLS; 200990). Han bemærkede, at hos patienter med betydelig fænotypisk overlapning er molekylær diagnostik afgørende for at nå frem til en korrekt diagnose; en mutation i GLI3 betegner GCP ‘ er. Han klassificerede patienten af Elson et al. (2002) med en fænotype ‘der ikke kan skelnes fra acrocallosal syndrom’ som et tilfælde af GCP ‘ er (se 165240.0013).

Demurger et al. (2015) rapporterede de molekylære og kliniske resultater fra deres undersøgelse af en kohorte på 76 probander med enten en GLI3-mutation (49 med GCP ‘er og 21 med PHS) eller en stor deletion, der omfatter GLI3-genet (6 med GCP’ er). Kun 10 patienter med GCP ‘ er opfyldte alle kliniske kriterier, nemlig præaksial polydactyly, kutan syndactyly, vidt adskilte øjne og makrocephaly. Anomalier af corpus callosum blev fundet hos 9 patienter, hvoraf 7 havde en trunkerende mutation i proteinets C-terminale domæne. Makrosomi blev observeret hos mindst 13% af de personer, der blev diagnosticeret med GCP ‘ er. Craniosynostose blev fundet hos kun 2 patienter, hvilket bekræftede dets sjældne tilknytning til GCP ‘ er.

Temtamy og McKusick (1978) studerede en særlig lærerig familie, hvor 10 medlemmer af 4 generationer i 6 sibships blev påvirket i mønsteret af et fuldt penetrerende autosomalt dominerende træk.

Fryns (1982) dokumenterede variabiliteten og autosomal dominerende arv på grundlag af 7 tilfælde. I 1 familie blev en mor og søn ramt.

Gollop and Fontes (1985) beskrev berørt mor og 2 af hendes 3 sønner.

i en analyse af rapporterede tilfælde Baccichetti et al. (1982) foreslog, at sletning af en del af 7p21 kan være kritisk i GCP ‘ er. Tommerup og Nielsen(1983) beskrev en translokation t(3;7) (p21.1;p13), der adskilte sig gennem 4 generationer i uforanderlig tilknytning til GCP ‘ er. Cytogenetisk analyse med høj opløsning ved hjælp af G – og R-banding afslørede ikke nogen ubalance i de berørte kromosomer, og de sene replikeringsmønstre blev heller ikke ændret. En pige med GCP ‘ er døde med medulloblastom. Sage et al. (1987) udsatte breakpoints på kromosom 3 og kromosom 7 for molekylær genetisk analyse. Drabkin et al. (1989) identificerede 2 meget tæt forbundne DNA-sekvenser, der flankerede 3;7 translokation breakpoint; ingen rekombination mellem lidelsen og disse sekvenser blev fundet. En pulserende feltanalyse viste, at lidelsen også var knyttet til TCRG-locus (se 186970), men Drabkin et al. (1989) fandt ingen tegn på tilknytning til EGFR (131550).

Motegi et al. (1985) rapporterede en berørt dreng, der havde en lille sletning af 7p21.3-p15.3. Fra sammenligning med andre tilfælde af 7P-sletning, med eller uden craniosynostose, foreslog de, at det kritiske segment for craniosynostose kan være ved 7p21.2 eller den proksimale del af 7p21.3.

i 7 gcps stamtavler uden kromosomabnormalitet, Brueton et al. (1988) fundet kobling til EGFR, som er placeret på 7p13-p11 (maksimal lod-score på 3,17 ved theta = 0,0). Hos en patient med Greig cephalopolysyndactyly syndrom og sletning af 7p13-p11.2, Rosenkrans et al. (1989) fandt molekylært bevis for sletning af EGFR-genet. EGFR-generne var imidlertid intakte hos en anden patient med sletning af 7p14.2-p12.3. Ud fra de tilgængelige data konkluderede forfatterne, at EGFR-genet sandsynligvis er i bånd 7p12.3-p12.1 og GCPS-genet mere distalt beliggende i 7p13-p12.3.

Pettigrev et al. (1989, 1991) bekræftede opgaven til 7p13 ved undersøgelse af det sporadiske tilfælde af et 11 måneder gammelt spædbarn med typiske træk, herunder makrocephaly, frontal bossing, syndactyly, postaksial polydactyly af hænderne og præaksial polydactyly af fødderne. Kromosomanalyse med høj opløsning viste et 46,del(7)(p13p14)Pat-kromosommønster. Dette var den første rapport om en interstitiel sletning forbundet med Greig syndrom. Cytogenetisk analyse af polymorfier af heterochromatin i den pericentromeriske region antydede, at det slettede kromosom var af faderlig Oprindelse. Gennemgang af kliniske træk og offentliggjorte rapporter fra patienter med en sletning, der involverede 7p13, viste, at et antal havde funktioner, der overlapper Greig syndrom.

Kruger et al. (1989) rapporterede om tilfælde af Greig-syndrom, der adskilte sig i en stor Slægt over 4 generationer. Forstyrrelsen skyldtes gensidig translokation t(6;7) (27.kvartal;p13). En patient i denne stamtavle havde et alvorligt misdannelsessyndrom på grund af duplikering 7pter-p13. Et al. (1990) undersøgte 2 patienter med GCP ‘ er og en cytogenetisk synlig mikrodeletion af 7P med genprober, der var blevet tildelt tæt på det foreslåede Greig locus. En patient viste tab af tcrg-genklyngen, og begge viste hemisygositet for PGAM2 (612931). På den anden side er HOKS-1.4 (HOCSA4; 142953) og IFNB2 (147620) viste normal gendosering. Dette antydede, at PGAM2 og GCP ‘ er er i 7p13-p12.3; TCRG i den distale del af 7p14.2-p13; og HOKS-1.4 og IFNB2 distalt til 7p14.2. Resultaterne udelukkede HOKS-1.4-genet fra involvering i patogenesen af GCP ‘ er.

Kroisel et al. (2001) beskrev 5 patienter med Greig-syndrom, herunder 3 ikke-relaterede patienter og et par enosygotiske tvillingedrenge med en de novo mikrodeletion, der involverede 7p13. På grund af den betydelige mangel på veldefineret klinisk afgrænsning af rapporterede patienter med GCP ‘er og mikrodeletioner, der involverede 7p13, fokuserede forfatterne på symptomerne, der ikke typisk var relateret til GCP’ er, såsom moderat psykomotorisk retardering, anfald, muskelfiberanomalier, hjerteanomalier, hyperglykæmi og hirsutisme. Deres observationer antydede, at tilstedeværelsen af en cytogenetisk detekterbar mikrodeletion eller en submikroskopisk deletion af 7p13 skulle mistænkes i alle tilfælde af atypisk GCP ‘ er.

Vortkamp et al. (1991) brugte en kandidatgentilgang til at teste den mulige implikation af GLI3-genet i denne lidelse, da GLI3-genet var blevet kortlagt til 7p13. Vortkamp et al. (1991) viste, at 2 ud af 3 translokationer fundet at være forbundet med GCP ‘ er Afbryder GLI3-genet. Breakpoints var inden for den første tredjedel af kodningssekvensen. I den tredje translokation blev kromosom 7 brudt omkring 10 kb nedstrøms for den 3-primære ende af GLI3.

hos patienter med GCP, Vild et al. (1997) identificerede heterosygepunktmutationer i GLI3-genet (165240.0018 og 165240.0019).

Sobetko et al. (2000) beskrev et nyfødt spædbarn med en usædvanlig kombination af syndactylier, makrocephaly og svær skeletdysplasi. En historie med digitale anomalier hos far og bedstefar førte til diagnosen Greig cephalopolysyndactyly syndrom. Skeletforandringerne blev anset for at passe bedst medfødt spondyloepiphyseal dysplasi (SEDC; 183900), en type II kollagenforstyrrelse. Molekylær analyse bekræftede tilstedeværelsen af 2 dominerende mutationer hos spædbarnet: en GLI3-mutation (E543; 165240.0010), som også var til stede i Far og bedstefar, og en de novo COL2A1-mutation, der førte til en gly973 til arg (G973R; 120140.0031) substitution. Således kombinerede denne dreng syndactyly-makrocephaly fænotypen af Greig syndrom med en alvorlig form for sed forårsaget af de novo mutation i type II kollagen. De diagnostiske vanskeligheder ved kombinationen af 2 genetiske lidelser og nytten af molekylær diagnostik blev godt illustreret.

Debeer et al. (2003) præsenterede kliniske og radiologiske fund af 12 patienter med GCP ‘ er afledt af 4 uafhængige familier og 3 sporadiske tilfælde med dokumenterede GLI3 – mutationer, med særlig vægt på Inter-og intrafamilial variabilitet. I en særlig lærerig familie, hvor 9 medlemmer af 4 generationer kunne studeres klinisk og molekylært, blev en missense-mutation, R625V (165240.0012), transmitteret og viste et delvist penetrerende mønster. I en gren af familien sprang gcps-fænotypen over en generation via en normal kvindelig bærer uden kliniske tegn, hvilket gav bevis for, at GCPS ikke altid manifesterer fuld penetrans.

Hurst et al. (2011) studerede 5 sporadiske patienter med trigonocephaly på grund af metopisk synostose i forbindelse med præ – og postaksial polydactyly og kutan syndactyly af hænder og fødder. I alle 5 børn blev diagnosen GCP ‘ er bekræftet ved molekylær analyse af GLI3, som afslørede heterosygositet for en missense-mutation og en nonsensmutation hos henholdsvis 2 patienter såvel som 3 komplette gen-sletninger påvist ved array CGH hos de resterende 3 patienter. Tre af patienterne var blevet henvist til en klinisk diagnose af Carpenter syndrom (se 201000), som viser overlappende træk med GCP ‘ er, herunder craniosynostosis og polysyndactyly; imidlertid var yderligere funktioner, der ville pege på Carpenter-syndrom, såsom fusion af koronal-eller lambdoid suturer, høj fødselsvægt, navlebrok og hypogenitalisme hos mænd, fraværende hos disse patienter. Hurst et al. (2011) bemærkede også, at 1 af disse patienter havde hypoplasi af corpus callosum, et træk, der kunne forårsage forvirring med acrocallosal syndrom.

anvendelse af FISH-og STRP-analyser i undersøgelsen af 34 patienter med karakteristika for GCP ‘ er, Johnston et al. (2003) fandt ud af, at 11 havde sletninger. Mental retardering eller udviklingsforsinkelse var til stede hos 9 patienter med sletninger, hvor lidelsen blev klassificeret som svær GCP ‘ er. Disse patienter havde manifestationer, der overlappede med acrocallosal syndromet. Deletion breakpoints blev analyseret hos 6 patienter, hvis sletninger varierede i størrelse fra 151 kb til 10,6 Mb. Krydsfragmenter viste sig at være forskellige uden almindelige sekvenser, der flankerede breakpoints. Johnston et al. (2003) konkluderede, at patienter med GCP ‘ er forårsaget af store sletninger, der inkluderer GLI3, sandsynligvis har kognitive underskud, og antog, at den alvorlige GCP-fænotype er forårsaget af sletning af sammenhængende gener.

Johnston et al. (2005) antog, at GLI3-mutationer, der forudsiger et afkortet funktionelt repressorprotein, forårsager Pallister-Hall-syndrom (PHS; 146510), mens haploinsufficiens af GLI3 forårsager GCP ‘ er. For at teste denne hypotese screenede de 46 patienter med PHS og 89 patienter med GCP ‘ er for GLI3-mutationer. De opdagede 47 patologiske mutationer (blandt 60 probander), og når disse mutationer blev kombineret med tidligere offentliggjorte mutationer, var 2 genotype-fænotype korrelationer tydelige. GCPS var forårsaget af mange typer ændringer, herunder translokationer, store sletninger, eksoniske sletninger og duplikationer, små sletninger i rammen og missense, frameshift/nonsens og splejsningsmutationer. I modsætning hertil blev PHS kun forårsaget af frameshift/nonsens og splejsningsmutationer. Blandt frameshift/nonsens mutationer, Johnston et al. (2005) fandt en klar genotype/fænotype korrelation. Mutationer i den første tredjedel af genet (fra åben læseramme nukleotider 1-1997) forårsagede GCP ‘ er, og mutationer i den anden tredjedel af genet (fra nukleotider 1998-3481) forårsagede primært PHS. Overraskende var der 12 mutationer hos patienter med GCP ‘ er i den 3-primære tredjedel af genet (efter åben læseramme nukleotid 3481), og ingen patienter med PHS havde mutationer i denne region. Disse resultater viste en robust genotype / fænotype korrelation for GLI3 mutationer og understøttede stærkt hypotesen om, at disse 2 alleliske lidelser har forskellige former for patogenese.

Furniss et al. (2007) identificerede en heterosygøs nonsensmutation i GLI3-genet (R792H; 165240.0016) hos en patient med GCP ‘ er. Mutationen blev påvist at resultere i nonsens-medieret mRNA-henfald. Furniss et al. (2007) postulerede, at den relativt milde fænotype hos denne patient, som var mindre alvorlig end den, der blev observeret i Pallister-Hall syndrom, kan skyldes nonsensmedieret mRNA-henfald, der eliminerer en toksisk dominerende negativ effekt af et mutant protein.

Demurger et al. (2015) rapporterede de molekylære og kliniske resultater fra en undersøgelse af 76 probander fra 55 familier, der enten havde en mutation i GLI3 (49 med GCP ‘er og 21 med PHS) eller en stor deletion, der omfattede GLI3 (6 med GCP’ er). De fleste af de mutationer, de identificerede, var nye og understøttede tidligere rapporterede genotype/fænotype korrelationer. Trunkerende mutationer i den midterste tredjedel af genet resulterede generelt i PHS, hvorimod eksoniske sletninger og missense og trunkerende mutationer andre steder i genet forårsagede GCP ‘ er.

D. M. Greig, en skotsk, udtalte sit navn ‘Gregg’ (Ferguson-Smith, 1996).

vinter og Huson (1988) henledte opmærksomheden på beviserne for, at Greig cephalopolysyndactyly syndrom på både morfologisk og komparativ genkortgrund er homologt med musemutanten ‘ekstra tæer’ på musekromosomet 13. Mønsteret af polydactyly i de 2 arter er meget ens, og begge forhold kortlægger sandsynligvis tæt på T-gamma receptor locus (TCRG; se 186970). Vortkamp et al. (1992) rapporterede deletion i den 5-primære ende af Gli3-genet i en Genmutant og Schimmang et al. (1992) rapporterede, at ekspression af Gli3 er reduceret i denne mutant. Hui og Joyner (1993) beskrev de molekylære egenskaber ved mutationen. De fandt ud af, at mangel på ekspression af Gli3 i den mutante mus skyldes en sletning inden for den 3-primære ende af genet. Desuden blev strukturer påvirket i musemutanten og i det humane syndrom fundet at korrelere med ekspressionsdomæner for Gli3 i musen. Disse fund støttede stærkt forslaget om, at mangel på GLI3-funktion fører til humane GCP ‘ er.