Stephen J. Elledge voksede op i den lille by Paris, Illinois, i løbet af 1960 ‘ erne. påvirket af rumprogrammet og af videnskabsbøger, han læste i skolen, blev Elledge fascineret i en ung alder af materiens atomiske natur og forsøgte at lære så meget om kemi, som han kunne. I en alder af 10 lobbyede han med succes sin bedstemor, som han boede sammen med, for at købe ham et Kemisæt — en gave, der snart blev en af hans yndlingsbesiddelser. Hans interesse for kemi fortsatte ind i gymnasiet, hvor han sluttede sig til kemiteamet og fik førstepladsen i en regional videnskabskonkurrence. “Jeg havde aldrig vundet noget før,” husker han. “Det fik mig til at tro, at jeg faktisk kunne gøre noget inden for videnskab.”
Elledge besluttede at tage hovedfag i kemi ved University of Illinois i Urbana-Champaign, som tilbød ham et undervisningsstipendium. Han var den første person i sin familie, der gik på college. En af hans værelseskammerater, en pre-med-studerende, forsøgte at interessere Elledge i biologi, men han afviste ideen. “Jeg havde en negativ holdning til biologi, fordi det i gymnasiet syntes at være mest om at dissekere frøer og se på planter og lære deres underlige navne,” siger han. Derefter, i løbet af sit seniorår, Elledge tog et biokemikursus. “Et af foredragene var om rekombinant DNA, og det blæste mig bare væk,” minder han om. “Når jeg indså, at biologi var molekylær, blev jeg interesseret. Jeg indså alle de ting, du kunne gøre med det.”
efter at have modtaget sin bachelorgrad i 1978 besluttede Elledge at forfølge biokemi ved Massachusetts Institute of Technology (MIT) Biology Department. “Det var et ægte mekka af molekylærbiologi,” siger han. “Men jeg var langt bagud i biologi. Jeg var nødt til at tage en stor kursusbelastning for at indhente, men jeg indhentede det.”Han endte med at arbejde på MIT med bakteriel genetiker Graham rollator. Til sin afhandling identificerede og beskrev Elledge reguleringen af en gruppe proteiner involveret i reparation af DNA (kendt som SOS-responsen) i bakterien Escherichia coli. Mens han var på MIT, udviklede han også en ny kloningsmetode, der i høj grad forbedrede evnen til at identificere nye gener — det første af mange sådanne genetiske værktøjer, han har opfundet i løbet af sin karriere.
i 1984 rejste Elledge vestpå for at begynde sine postdoktorale studier ved Stanford University med biokemiker Ronald Davis. “Jeg gik ikke der for at studere DNA-skade,” minder han om. “Jeg ville ikke engang undersøge DNA-skader.”Men mens han søgte efter et gærgen, der tillader DNA at rekombinere homologt for at tillade genmålretning, stødte Elledge ved et uheld på en familie af gener kaldet ribonukleotider reduktaser (RNRs), som blev aktiveret, når gær-DNA’ et blev beskadiget eller ikke kopierede sig korrekt. “Den kendsgerning fangede min interesse,” siger han. “Jeg troede måske, at der er et system, der signalerer denne vej.”Han spekulerede også på, om mekanismen kunne være i spil hos pattedyr — herunder mennesker.
denne ide indledte Elledge på en ekstraordinær rejse med videnskabelig undersøgelse og opdagelse, der har transformeret vores forståelse af, hvordan celler reagerer på DNA-skader og efterfølgende vores tilgang til behandling af kræft og andre alvorlige sygdomme. I samarbejde med sit eget team af kandidatstuderende og postdoktorale forskere — først ved Baylor College of Medicine (1989-2003) og senere på Harvard Medical School (2003-nutid) opdagede og beskrev Elledge — i elegante detaljer — de molekylære mekanismer i det, der nu er kendt som DNA-skadesresponsvejen, først i gær og derefter i pattedyrceller. I modsætning til hvad der var konventionel videnskabelig visdom på det tidspunkt, definerede Elledge DNA — skadesresponsen — de beskyttende genfunktioner, der forsinker progressionen af en celles cyklus, når dens DNA er beskadiget og regulerer ekspressionen og aktiviteten, hvis proteiner er nødvendige til DNA-replikation og reparation-som en signalkaskade, der starter i selve cellen. Han var den første til at identificere, at et par “vagthund” proteinkinaser (proteiner, der modificerer andre proteiner) arbejder sammen for at opdage og derefter underrette hinanden, når DNA-skade er tilstedeværelse i en celle. Han beskrev også, hvordan den fælles handling derefter udløser en kompleks kaskade af anden molekylær aktivitet i cellen for at reparere det beskadigede DNA. Elledge og hans team karakteriserede ikke kun, hvordan denne detekterings-og reparationsproces fungerer, men også hvordan og hvorfor den undertiden mislykkes-en sammenbrud, der kan føre til dannelse af kræft. Faktisk har mange af generne og proteinerne Elledge identificeret som en del af DNA-skadesresponset — inklusive BRCA1, BRCA2, CHEK2, ATM, ATR, 53bp1 og USP28 — er nu kendt for at være vigtige bidragydere til familiær og sporadisk kræft.
når man taler med ikke-forskere om den ekstraordinære molekylære kompleksitet af DNA-skadesresponsen, sammenligner Elledge undertiden de forskellige former for DNA-reparation med vejarbejde. “Mange almindelige typer DNA-skader-som en iltet base-er meget enkle klip-og patch-reparationer, ligesom at udfylde et hul i vejen. Imidlertid er andre reparationer meget mere komplekse, for eksempel er det meget mere som at reparere en sammenbrudt DNA-replikationsgaffel at reparere en sammenbrudt bro, og det kræver meget koordinering,” siger han. “Det kræver også en masse materialer — og man skal lave materialerne og få de forskellige materialer til det rigtige sted i den rigtige rækkefølge og på det rigtige tidspunkt. Du skal også suspendere ting og shore dem op nedenunder. Det er også hvad der sker, når du bryder en DNA-replikationsgaffel. Du har brug for maskiner, der registrerer problemet og organiserer alle arbejdere til at sende det rigtige reparationsrespons på det rigtige tidspunkt.”
ud over sine banebrydende opdagelser vedrørende DNA-skadesresponsvejen er Elledge også kendt for at opfinde adskillige genetiske teknologier, der har hjulpet med at fremme marken. Med molekylærbiolog Greg Hannon udviklede han for eksempel de første genomdækkende shRNA-biblioteker samt metoder til at screene dem, hvilket gjorde storskala genetisk screening til virkelighed. For nylig har Elledge ført udviklingen af et Antistofdetekteringsværktøj (VirScan), der kan bestemme — ud fra en simpel blodprøve — hvilken af mere end 200 vira, der har inficeret en patient i løbet af hans eller hendes levetid. Elledge og hans team undersøger i øjeblikket andre mulige anvendelser til denne teknologi, herunder til tidlig påvisning af kræft.
Elledge fortsætter med at arbejde og undervise på Harvard Medical School, hvor han er Gregor Mendel Professor i genetik og medicin. Han har modtaget adskillige hædersbevisninger og priser for sit arbejde gennem årene, herunder medlemskaber i National Academy of Sciences og American Academy of Arts and Sciences. Elledge er også efterforsker hos Hughes Medical Institute. Hans kone, Kuroda, ph. d., er en Harvard genetiker. De har to voksne børn, Daniel og Susanna.