Klinische Bedeutung von FGF-23 bei Patienten mit CKD

Zusammenfassung

FGF23 ist ein aus Knochen gewonnenes Hormon, das eine wichtige Rolle bei der Regulation des Phosphat- und 1,25-Dihydroxy-Vitamin-D-Stoffwechsels spielt. FGF23 wirkt hauptsächlich in der Niere, um die Phosphatausscheidung im Urin zu induzieren und die 1,25-Dihydroxyvitamin-D-Synthese in Gegenwart des FGF-Rezeptors 1 (FGFR1) und seines Corezeptors Klotho zu unterdrücken. Bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung (CKD) werden die zirkulierenden FGF23-Spiegel progressiv erhöht, um eine anhaltende Phosphatretention auszugleichen, dies führt jedoch zu einer verminderten Nierenproduktion von 1,25-Dihydroxyvitamin D und führt zu einer Hypersekretion von Nebenschilddrüsenhormon. Darüber hinaus ist FGF23 mit vaskulärer Dysfunktion, Atherosklerose und linksventrikulärer Hypertrophie assoziiert. Dieses Papier fasst die Rolle von FGF23 in der Pathogenese von Mineral-, Knochen- und cadiovaskulären Erkrankungen bei CKD zusammen.

1. Einleitung

Patienten mit chronischer Nierenerkrankung (CKD) haben ein erhöhtes Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse im Vergleich zu Personen mit normaler Nierenfunktion . Zusätzlich zu den traditionellen kardiovaskulären Risikofaktoren werden Störungen des Calcium-Phosphat-Stoffwechsels als starke Faktoren für eine höhere kardiovaskuläre Mortalität bei CKD-Patienten angesehen . In der Tat stellen erhöhte Serumphosphat-, niedrige Calcitriol- und hohe PTH-Spiegel die klassische Triade dar, die zu sekundärem Hyperparathyreoidismus führt, wobei jeder Faktor unabhängig mit kardiovaskulären Ereignissen und Mortalität bei Patienten mit CKD assoziiert ist .

Vor kurzem wurde das phosphaturische Hormon, der Fibroblastenwachstumsfaktor (FGF-23), überwältigend in das traditionelle pathophysiologische Schema des sekundären Hyperparathyreoidismus aufgenommen.

2. Struktur von FGF-23

Sieben bekannte Unterfamilien menschlicher FGFs wurden definiert . Die FGF—19-Unterfamilie besteht aus drei Proteinen – FGF-19, FGF—21 und FGF-23 -, die verschiedene physiologische Funktionen ausüben. FGF-23 ist ein zentraler Regulator der Phosphathomöostase und der Calcitriol-Blutspiegel; FGF-19 hemmt die Expression des Enzyms Cholesterin-7-a-Hydroxylase (CYP7A1), das der erste und geschwindigkeitsbegrenzende Schritt in der Gallensäuresynthese ist; FGF-21 stimuliert die insulinunabhängige Glukoseaufnahme in Adipozyten und senkt Triglyceride . Interessanterweise enthalten FGF-19, FGF-21 und FGF-23 eine Disulfidbindung, die in den meisten anderen Unterfamilien fehlt. Dies könnte erklären, warum FGF-23 im Blutkreislauf verteilt werden kann, um seine Funktionen zu vermitteln.

FGF-23 ist ein Protein mit 251 Aminosäuren (MW 26 kDa), das von Knochenzellen, hauptsächlich Osteoblasten, synthetisiert und sezerniert wird . Es besteht aus einem aminoterminalen Signalpeptid (Reste 1-24), gefolgt von einer „FGF-ähnlichen Sequenz“ (Reste 25-180) und einer carboxylterminalen erweiterten Sequenz (Reste 181-251), die im Vergleich zu anderen Mitgliedern der FGF-Familie einzigartig ist . Die Halbwertszeit von intaktem FGF-23 im Kreislauf gesunder Personen wurde auf 58 Minuten geschätzt . FGF-23 übt seine biologischen Wirkungen durch Aktivierung von FGF-Rezeptoren (FGF-Rs) aus; Diese Aktivierung ist Klotho-abhängig, da ein Klotho / FGF-R-Komplex mit höherer Affinität an FGF-23 bindet als FGF-R oder Klotho allein. Klotho ist eine 130-kDa-Transmembran-b-Glucuronidase, die Steroid-b-Glucoronide hydrolysieren kann. Es wurde nach Klotho benannt, einer der Moirae (die Schicksale) in der griechischen Mythologie, die den Faden des Lebens von ihrem Distel auf ihre Spindel spann; Tatsächlich manifestieren Klotho-defiziente Mäuse ein Syndrom, das beschleunigtem menschlichem Altern und ausgedehnter Atherosklerose ähnelt. Da FGF-23/Mäuse ähnliche Phänotypen wie Klotho/ Mäuse aufweisen, wurde ein gemeinsamer Signalweg postuliert . Die Klotho-Genexpression wurde in Zellen des Nierentubulus, der Nebenschilddrüse und des Plexus choroideus nachgewiesen. Wichtig ist, dass die renale Klotho-Expression weitgehend auf die distalen Tubuli beschränkt ist, die auch der Ort für die anfängliche FGF-23-Bindung und -Signalisierung sind . Die renale Phosphat-Reabsorption tritt jedoch hauptsächlich in den proximalen Tubuli auf, und es ist derzeit nicht bekannt, wie die FGF-23-Signalisierung im distalen Tubulus zu einer verminderten Phosphat-Reabsorption in den proximalen Tubuli führt.

3. Physiologische Funktionen von FGF-23

Die renale Phosphatausscheidung wird physiologisch hauptsächlich durch proximale tubuläre Zellen reguliert, die sowohl Na / Pi Typ II- als auch Na / Pi IIc-Cotransporter an ihrer apikalen Membran exprimieren .

FGF-23 reduziert die Wirkung beider Cotransporter; Darüber hinaus kann es die gastrointestinale Phosphatabsorption hemmen, indem es die intestinale Na / Pi IIb-Cotransporteraktivität in Vitamin D-abhängiger Weise reduziert.

Die wichtigsten physiologischen Stimuli für eine erhöhte FGF-23-Expression sowohl in vitro als auch in vivo sind 1,25 (OH) 2D3 und eine hohe Phosphataufnahme über die Nahrung . Eine persistierende Hyperphosphatämie ist ein wirksamer Auslöser für FGF-23, während schnelle Änderungen der Serumphosphatkonzentrationen möglicherweise keinen akuten Anstieg der Serum-FGF-23-Spiegel hervorrufen . Es ist daher möglich, dass FGF-23 eher auf den Nettophosphathaushalt als auf den Serumphosphatspiegel anspricht, aber experimentelle Daten, die diese Hypothese stützen, sind rar.

4. FGF-23, PTH und Calcitriol

FGF-23, PTH und Calcitriol können sich gegenseitig in entgegengesetzter Weise beeinflussen. FGF-R und Klotho werden in Nebenschilddrüsen exprimiert; FGF-23 kann die PTH-mRNA-Transkription verringern . Die FGF-23-Aktivität ist nicht von PTH abhängig, da die phosphaturischen Wirkungen von FGF-23 bei Tieren nach Parathyreoidektomie erhalten bleiben . Umgekehrt kann PTH die FGF-23-Sekretion durch Osteoblasten stimulieren, da die FGF-23-Spiegel bei Nagetieren mit primärem HPT erhöht sind, was durch Parathyreoidektomie umgekehrt werden kann . Bei Nagetieren reduziert die Injektion von rekombinantem FGF-23 die Calcitriolspiegel innerhalb von Stunden, indem die renale Expression von 1a-Hydroxylase (CYP27B1) verringert und die Expression von 24-Hydroxylase (CYP24A1) erhöht wird, die den Calcitriolabbau steuert . Umgekehrt stimuliert Calcitriol selbst die FGF-23-Erzeugung durch Bindung an eine Vitamin-D-Reaktionsregion im FGF-23-Genpromotor .

5. FGF-23 bei Probanden mit intakter Nierenfunktion

Die physiologische Hauptrolle von FGF-23 bei gesunden Probanden besteht darin, die Phosphatausscheidung im Urin zu regulieren, um einen stabilen Serumphosphatspiegel aufrechtzuerhalten. Bei Personen ohne offene Nierenerkrankung wurde jedoch keine Korrelation zwischen FGF-23 und Serumphosphatspiegeln gefunden . Eine mögliche Erklärung für diesen Befund ist, dass die meisten Studien, die keine signifikante Veränderung der FGF-23-Spiegel feststellten, kleiner waren und die Phosphatbelastung auf maximal 3 Tage beschränkt war .

6. FGF-23 23 bei Patienten mit CKD

Bei CKD steigen die zirkulierenden FGF-23-Spiegel mit abnehmender Nierenfunktion allmählich an, so dass die FGF23-Spiegel bis zum Erreichen der Nierenerkrankung im Endstadium bis zu 1000-fach über dem Normalbereich liegen können . Der Anstieg von FGF-23 beginnt in einem sehr frühen Stadium der CKD als physiologische Kompensation zur Stabilisierung des Serumphosphatspiegels, wenn die Anzahl intakter Nephrone abnimmt . Im Gegensatz dazu wurde die Hypothese aufgestellt, dass erhöhte FGF-23-Spiegel bei CKD hauptsächlich auf eine verringerte renale Clearance zurückzuführen sind . Es gibt jedoch keine Zunahme der Akkumulation von abgebautem FGF-23 bei fortgeschrittener CKD. Es ist auch wahrscheinlich, dass die FGF-23-Spiegel von einer erhöhten Sekretion aufgrund einer Endorganresistenz gegen den phosphaturischen Stimulus von FGF-23 aufgrund eines Mangels des notwendigen Klotho-Cofaktors abhängen . Andere mögliche Erklärungen für den frühen Anstieg von FGF-23 könnten die Freisetzung von nicht identifizierten FGF-23-Stimulationsfaktoren oder der Verlust eines negativen Rückkopplungsfaktors sein, der normalerweise FGF-23 unterdrückt, durch die versagende Niere.

7. FGF-23, Mortalität und kardiovaskuläre Endpunkte

Da Veränderungen im Mineralstoffwechsel mit einem erhöhten kardiovaskulären Risiko bei CKD verbunden sind, ist es plausibel, dass FGF-23 direkt daran beteiligt ist. Tatsächlich waren bei Patienten, die mit der Hämodialyse begannen, höhere FGF-23-Spiegel sowohl in roh- als auch in multivariat angepassten Modellen stark mit einem erhöhten Risiko für eine 1-Jahres-Mortalität verbunden, wobei das höchste FGF-23-Quartil ein fast 6-fach höheres Risiko erreichte als das niedrigste . Darüber hinaus war FGF-23 in dieser Population ein stärkerer Prädiktor für die Mortalität als der Serumphosphatspiegel. Wichtig ist, dass FGF23 bei Patienten innerhalb des höchsten Quartils von Serumphosphat (> 1) nicht mit der Mortalität assoziiert war.77 mmol/l), was darauf hindeutet, dass der prognostische Wert von FGF23 bei schwerer Hyperphosphatämie abgestumpft ist.

Die Rolle von FGF-23 für kardiovaskuläre oder renale Endpunkte, jedoch nicht für die Mortalität, wurde bei Patienten mit CKD, die nicht dialysiert wurden, untersucht. Bei 227 Diabetikern mit CKD-Stadien 1-4 wurde das Fortschreiten der Nierenerkrankung beurteilt . Es wurde festgestellt, dass FGF-23, aber nicht die Serumphosphatspiegel ein signifikanter unabhängiger Prädiktor für das Fortschreiten der CKD waren, definiert als Verdoppelung des Serumkreatinins und / oder terminales Nierenversagen. In einer Querschnittsstudie wurde eine große Kohorte von Männern und Frauen im CKD-Stadium 2 mit einer mittleren eGFR von 73 ml / min / 1,73 m2 bewertet. In dieser Kohorte, die ein wertvolles Modell für gesunde Personen und frühe CKD darstellte, wurde beobachtet, dass ein höherer FGF-23 mit mehreren dynamischen Messungen der Gefäßfunktion verbunden war, einschließlich arterieller Steifheit gemessen durch Pulswellengeschwindigkeit und endotheliale Dysfunktion gemessen durch eine invasive Unterarmtechnik sowohl in roh- als auch in multivariat angepassten Modellen. Eine Untergruppe dieser Population wurde einer neuartigen Technik namens Ganzkörper-Magnetresonanztomographie unterzogen Angiographie, die Informationen über den Grad der arteriellen Stenose als Ersatzmarker für Atherosklerose in allen wichtigen Gefäßgebieten liefert. Ein höherer FGF-23-Spiegel war mit einem höheren Atherosklerose-Score verbunden . Es ist wichtig zu betonen, dass FGF-23 in einigen Studien mit peripherer Gefäßverkalkung und / oder Koronararterienverkalkung in Verbindung gebracht wurde Score, während andere Berichte einen solchen Zusammenhang nicht gezeigt haben . In dieser Hinsicht wurde spekuliert, dass FGF-23 als lokaler Inhibitor der Gefäßverkalkung wirken könnte; FGF-23 hemmt die Verkalkung in glatten Gefäßmuskelzellen in vitro; Diese hemmende Wirkung wird in einer entzündeten Umgebung verstärkt, die häufig bei CKD-Patienten vorliegt . Angesichts der osteogenen Transformation von glatten Gefäßmuskelzellen, die in atherosklerotischen Plaques auftritt, ist es möglich, dass FGF-23 lokal im kardiovaskulären System exprimiert wird. Das Vorhandensein von FGF-23 im Herzen oder in der Aorta wurde jedoch noch nicht nachgewiesen . Es wird derzeit angenommen, dass FGF-23 zumindest bei früher CKD indirekt zu einer verminderten Gefäßverkalkung beiträgt, indem ein normaler Serumphosphatspiegel aufrechterhalten wird. Schließlich wurde die Beziehung zwischen FGF-23 und linksventrikulärer Hypertrophie untersucht, die ein weiterer starker kardiovaskulärer Risikofaktor bei CKD ist. Dieses Problem ist klinisch relevant, da andere Mitglieder der FGF-Familie an der Pathogenese der Myokardhypertrophie beteiligt sind. Serum-FGF-23 war positiv mit dem linksventrikulären Massenindex und dem erhöhten Risiko einer linksventrikulären Hypertrophie assoziiert. Insbesondere wurden diese Assoziationen im höchsten FGF-23-Tertil (> 48 pg / ml) gefunden und verstärkt, wenn sie auf Probanden mit eGFR < 60 ml / min / 1, 73 m beschränkt wurden2 . Es ist erwähnenswert, dass die Assoziationen zwischen FGF-23, vaskulärer Dysfunktion, Atherosklerose und linksventrikulärer Hypertrophie bei Patienten mit einem niedrigeren eGFR trotz normaler Phosphatspiegel alle progressiv verstärkt wurden. Dieser Befund stützt die Hypothese, dass FGF-23 Informationen über phosphatbedingte Toxizität liefern kann, die nicht durch Messungen von Serumphosphat erhalten werden können.

8. Offene Fragen

Der Mechanismus, durch den FGF-23 kardiovaskuläre Ereignisse und Mortalität erhöht, ist noch unklar. Daher wird diskutiert, ob FGF-23 lediglich ein Marker für einen gestörten Calcium-Phosphat-Stoffwechsel ist oder seine unerwünschten Wirkungen durch Senkung des Vitamin-D-Spiegels ausübt. In der Tat kann die Korrelation der FGF-23-Spiegel mit Serumphosphat bei CKD-Patienten und die Assoziation von Hyperphosphatämie mit unerwünschtem Ausgang bei diesen Patienten darauf hindeuten, dass negative Auswirkungen von FGF-23 auf das Überleben der Spiegel der negativen Auswirkungen von Serumphosphor sind. Alternativ kann FGF-23 die Ergebnisse beeinflussen, indem es eine Hypovitaminose D induziert, die die 1a-Hydroxylase unterdrückt, mit anschließender Verringerung der Calcitriolsekretion. Vitamin-D-Mangel ist ein nicht traditioneller kardiovaskulärer Risikofaktor bei CKD . Die verfügbaren Daten scheinen jedoch eine Nebenrolle für FGF-23 als Spiegel des Serumphosphors auszuschließen, da die mit hohen FGF-23-Spiegeln verbundenen Nebenwirkungen nach Anpassung der Phosphat-, Calcium- und PTH-Spiegel statistisch signifikant blieben . In gleicher Weise blieben die mit hohen FGF-23-Spiegeln verbundenen Nebenwirkungen nach Anpassung der Vitamin-D-Spiegel statistisch signifikant. Darüber hinaus wurde kürzlich gezeigt, dass FGF-23 einige Wirkungen von Vitamin D in vitro antagonisiert; In einem Zellkulturmodell induzierte Vitamin D die Zellapoptose, während FGF-23 und Klotho die Zellproliferation induzierten . Daher wurden einige Hypothesen vorgeschlagen. Es wurde die Hypothese aufgestellt, dass FGF-23 bei sehr hohen Serumkonzentrationen (wie bei CKD-Patienten beobachtet) bestimmte unspezifische und vermutlich nachteilige Wirkungen ausüben kann durch niedrigaffine, Klotho-unabhängige Bindung an FGF-R, zum Beispiel, auf Endothelzellen .

9. Schlussfolgerung

FGF-23 ist ein Regulator des Calcium-Phosphat-Stoffwechsels. In klinischen Studien waren erhöhte FGF-23-Spiegel unabhängig voneinander mit einem schnelleren Fortschreiten der CKD, einem therapieresistenten sekundären Hyperparathyreoidismus, einer linksventrikulären Hypertrophie und einer erhöhten kardiovaskulären Mortalität bei Dialysepatienten verbunden. FGF-23 ist jedoch nicht nur ein Marker für die Störungen des Calcium-Phosphat-Metabolismus bei CKD, sondern ein relevanter Faktor, der für den Beginn des sekundären Hyperparathyreoidismus und für die kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität verantwortlich ist. Somit könnte FGF-23 ein vielversprechendes therapeutisches Ziel darstellen, das die tödliche Prognose von Patienten mit CKD verbessern könnte.

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