OMIM-Eintrag – # 175700 – GREIG-CEPHALOPOLYSYNDAKTYLIE-SYNDROM; GCPS

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In diesem Eintrag wird ein Zahlenzeichen (#) verwendet, da nachgewiesen wird, dass das Greig-Cephalopolysyndaktylie-Syndrom (GCPS) durch eine heterozygote Mutation im GLI3-Gen (165240) auf Chromosom 7p14 verursacht wird.

Mutationen im GLI3-Gen können auch das Pallister-Hall-Syndrom (PHS; 146510) und 2 Formen der isolierten Polydaktylie verursachen: postaxiale Polydaktylie Typ A1 (174200) und präaxiale Polydaktylie Typ IV (174700).

Das Acrocallosal-Syndrom (200990) zeigt einige phänotypische Überlappungen mit GCPS.

Das Greig-Cephalopolysyndaktylie-Syndrom ist durch frontales Bossing, Skaphozephalie und Hypertelorismus gekennzeichnet, die mit prä- und postaxialer Polydaktylie und variabler Syndaktylie assoziiert sind. Der Phänotyp zeigt eine variable Expressivität und kann auch eine Kraniosynostose umfassen. Betroffene haben in der Regel eine normale psychomotorische Entwicklung (Zusammenfassung von Gorlin et al., 2001).

Greig (1928) beschrieb digitale Missbildungen und eine eigenartige Schädelform bei Mutter und Tochter. Die Mutter hatte Syndaktylie beider Hände. Die Tochter, von überdurchschnittlicher Intelligenz, hatte Polysyndaktylie und eine eigenartige Schädelform in Form eines erweiterten Schädelgewölbes, das zu hoher Stirn und Bregma führte, ohne Anzeichen eines vorzeitigen Verschlusses der Schädelnähte. Die Daumen und großen Zehen hatten bifide Endphalangen.

Marshall und Smith (1970) berichteten von einer Familie mit dominanter Vererbung des sogenannten frontodigitalen Syndroms. Intelligenz war normal.

Merlob et al. (1981) berichteten über ein weibliches Kind mit postaxialer Polydaktylie der Hände, präaxialer Polydaktylie der Füße, mit Syndaktylie und kraniofazialem Dysmorphismus, der durch frontales Bossing gekennzeichnet ist. Die Röntgenuntersuchung ergab ein deutlich fortgeschrittenes Knochenalter. Es gab auch bilaterale Hüftluxation. Der Vater des Kindes hatte eine hohe Stirn und einen leichten Hypertelorismus. Fryns et al. (1981) beschrieb die Störung bei zweieiigen 4 Monate alten Zwillingsbrüdern und ihrem Vater; Die Zwillinge hatten schwere Zuneigung, der Vater mild.

Chudley und Houston (1982) beschrieben das Syndrom in 3 Generationen einer Familie und vielleicht implizit in einer vierten. Sie kommentierten phänotypische Überschneidungen mit dem Acrocallosal-Syndrom (ACLS; 200990). In: Baraitser et al. (1983) berichteten von 13 betroffenen Personen in 3 Arten mit seltsamerweise keiner Übertragung von Mann zu Mann. Sie kommentierten auch die Ähnlichkeit mit dem Acrocallosal-Syndrom. Der klinische Hauptunterschied war die geistige Behinderung, an der die Agenese des Corpus callosum beteiligt war. Legius et al. (1985) schlugen vor, dass das akrokallosale Syndrom dasselbe ist wie das Greig-Syndrom.

Marafie et al. (1996) berichteten über Beduinenvater und -sohn mit Greig-Cephalopolysyndaktylie-Syndrom; Der Sohn hatte die seltene Assoziation von leichter geistiger Behinderung und Dysgenese des Corpus callosum. Sie stellten fest, dass eine Dysgenese des Corpus callosum mit leichter geistiger Behinderung nur bei 1 anderen Patienten mit GCPS berichtet worden war (Hootnick und Holmes, 1972).

Baraitser et al. (1983) beobachteten, dass die Gesichtszüge des Greig-Syndroms so mild sein können, dass sie nicht vom normalen zu unterscheiden sind. Daher schlugen sie vor, dass präaxiale Polydaktylie vom Typ IV oder unkomplizierte Polysyndaktylie (174700), wie von Temtamy und McKusick (1978) beschrieben, ein Greig-Syndrom sein könnte.

Die von Ridler et al. (1977) als Beispiel für Typ-II-Syndaktylie (186000) war in der Tat eine Familie mit Greig-Syndrom, wie von Winter (1989) gegründet, der die Familie erneut besuchte.

Klinische Variabilität

Gorlin et al. (2001) stellte fest, dass es eine deutlich variable Expressivität des Greig-Cephalopolysyndaktylie-Syndroms gibt und dass Kraniosynostose selten berichtet wurde.

Hootnick und Holmes (1972) berichteten über einen Vater mit Polysyndaktylie und seinen Sohn mit Trigonozephalie, Polysyndaktylie und Agenese des Corpus callosum (McDonald-McGinn et al., 2010). In: Gorlin et al. (2001), der Vater und Sohn von Hootnick und Holmes (1972) hatten GCPS.

Guzzetta et al. (1996) berichteten über einen Jungen mit Trigonozephalie und digitalen Anomalien, einschließlich Syndaktylie des dritten und vierten Fingers beider Hände mit Knochenfusion, bifiden Daumen, präaxialer Polydaktylie der Zehen und Syndaktylie des ersten, zweiten und dritten Fingers der Füße. Er hatte auch eine partielle Agenese des Corpus callosum, aber eine normale Entwicklung im Alter von 11 Monaten. In: Guzzetta et al. (1996) diskutierten die Differentialdiagnose als einschließlich GCPS und Carpenter-Syndrom (siehe 201000) und Fryns et al. (1997) bemerkte später die phänotypische Überlappung mit dem Acrocallosal-Syndrom (ACLS; 200990).

McDonald-McGinn et al. (2010) berichteten über 2 unabhängige Patienten mit Kraniosynostose der metopischen Naht, die zu Trigonozephalie und multiplen digitalen Anomalien führten, die mit 2 verschiedenen heterozygoten Mutationen im GLI3-Gen assoziiert waren (165240.0020 bzw. 165240.0021). Ein Patient hatte eine vollstellige postaxiale Polydaktylie aller 4 Gliedmaßen, während der andere eine bilaterale vollständige kutane Syndaktylie des dritten und vierten Fingers, eine Duplikation der großen Zehe rechts mit einer Weichteilsyndaktylie der Zehen 2 und 3 und eine mediale Abweichung der großen Zehe links aufwies. Keiner der Patienten hatte strukturelle Hirnanomalien und beide hatten eine normale Entwicklung im Alter von 14 Monaten bzw. 13 Jahren. Das Vorhandensein von Trigonozephalie erweiterte den mit GLI3-Mutationen assoziierten Phänotyp. In: Kini et al. (2010) berichteten auch über ein Kind mit Greig-Syndrom und metopischer Synostose infolge einer GLI3-Mutation. Das Kind hatte auch Sprachverzögerung.

Biesecker (2008) überprüfte GCPS und stellte die phänotypische Überlappung mit dem Acrocallosal-Syndrom (ACLS; 200990) fest. Er bemerkte, dass bei Patienten mit erheblichen phänotypischen Überlappungen die molekulare Diagnostik unerlässlich ist, um zu einer korrekten Diagnose zu gelangen; Eine Mutation in GLI3 kennzeichnet GCPS. Er klassifizierte den Patienten von Elson et al. (2002), mit einem Phänotyp ’nicht zu unterscheiden von acrocallosal Syndrom,‘ als ein Fall von GCPS (siehe 165240.0013).

Demurger et al. (2015) berichteten über die molekularen und klinischen Ergebnisse ihrer Studie an einer Kohorte von 76 Probanden mit entweder einer GLI3-Mutation (49 mit GCPS und 21 mit PHS) oder einer großen Deletion, die das GLI3-Gen umfasst (6 mit GCPS). Nur 10 Patienten mit GCPS erfüllten alle klinischen Kriterien, nämlich präaxiale Polydaktylie, kutane Syndaktylie, weit auseinander liegende Augen und Makrozephalie. Anomalien des Corpus callosum wurden bei 9 Patienten gefunden, von denen 7 eine verkürzte Mutation in der C-terminalen Domäne des Proteins aufwiesen. Makrosomie wurde bei mindestens 13% der mit GCPS diagnostizierten Personen beobachtet. Craniosynostose wurde nur bei 2 Patienten gefunden, was seine seltene Assoziation mit GCPS bestätigt.

Temtamy und McKusick (1978) untersuchten eine besonders lehrreiche Familie, in der 10 Mitglieder von 4 Generationen in 6 Geschwistern im Muster eines vollständig penetranten autosomal dominanten Merkmals betroffen waren.

Fryns (1982) dokumentierte die Variabilität und autosomal dominante Vererbung anhand von 7 Fällen. In 1 Familie waren eine Mutter und ein Sohn betroffen.

Gollop und Fontes (1985) beschrieben betroffene Mutter und 2 ihrer 3 Söhne.

In einer Analyse der gemeldeten Fälle Baccichetti et al. (1982) schlugen vor, dass die Streichung eines Teils des 7p21 in GCPS kritisch sein kann. Tommerup und Nielsen (1983) beschrieben eine Translokation t (3; 7) (p21.1; p13), die sich über 4 Generationen in unveränderlicher Assoziation mit GCPS segregiert. Die hochauflösende zytogenetische Analyse mittels G- und R-Banding deckte weder ein Ungleichgewicht der betroffenen Chromosomen auf, noch wurden die späten Replikationsmuster verändert. Ein Mädchen mit GCPS starb mit Medulloblastom. In: Sage et al. (1987) unterzogen die Haltepunkte auf Chromosom 3 und Chromosom 7 einer molekulargenetischen Analyse. Drabkin et al. (1989) identifizierten 2 sehr eng verknüpfte DNA-Sequenzen, die den 3; 7-Translokations-Haltepunkt flankierten; Es wurde keine Rekombination zwischen der Störung und diesen Sequenzen gefunden. Eine Pulsfeldanalyse zeigte, dass die Störung auch mit dem TCRG-Locus verbunden war (siehe 186970), aber Drabkin et al. (1989) fanden keine Hinweise auf eine Verknüpfung mit EGFR (131550).

Motegi et al. (1985) berichtete über einen betroffenen Jungen, der eine winzige Deletion von 7p21.3-p15.3 hatte. Aus dem Vergleich mit anderen Fällen von 7p-Deletion mit oder ohne Kraniosynostose schlugen sie vor, dass das kritische Segment für die Kraniosynostose bei 7p21.2 oder dem proximalen Teil von 7p21.3 liegen könnte.

In 7 GCPS-Stammbäumen ohne Chromosomenanomalie, Brueton et al. (1988) fanden eine Verknüpfung mit EGFR, die sich bei 7p13-p11 befindet (maximaler Lod-Score von 3,17 bei Theta = 0,0). Bei einem Patienten mit Greig-Cephalopolysyndaktylie-Syndrom und Deletion von 7p13-p11.2 haben Rosenkranz et al. (1989) fanden molekulare Beweise für die Deletion des EGFR-Gens. Bei einem zweiten Patienten mit Deletion von 7p14.2-p12.3 waren die EGFR-Gene jedoch intakt. Aus den verfügbaren Daten folgerten die Autoren, dass das EGFR-Gen wahrscheinlich in der Bande 7p12.3-p12.1 und das GCPS-Gen distaler in 7p13-p12.3 liegt.

Pettigrew et al. (1989, 1991) bestätigten die Zuordnung zu 7p13 durch Untersuchung des sporadischen Falls eines 11 Monate alten Säuglings mit typischen Merkmalen wie Makrozephalie, frontalem Bossing, Syndaktylie, postaxialer Polydaktylie der Hände und präaxialer Polydaktylie der Füße. Die hochauflösende Chromosomenanalyse zeigte ein 46,XX, del (7) (p13p14) pat-Chromosomenmuster. Dies war der erste Bericht über eine interstitielle Deletion im Zusammenhang mit dem Greig-Syndrom. Die zytogenetische Analyse von Polymorphismen des Heterochromatins in der perizentromeren Region deutete darauf hin, dass das deletierte Chromosom väterlichen Ursprungs war. Überprüfung der klinischen Merkmale und veröffentlichte Berichte von Patienten mit einer Deletion mit 7p13 zeigten eine Reihe von Merkmalen, die sich mit dem Greig-Syndrom überschneiden.

Kruger et al. (1989) berichteten über Fälle von Greig-Syndrom, die in einer großen Verwandtschaft über 4 Generationen segregierten. Die Störung war auf die reziproke Translokation t (6; 7) zurückzuführen (q27; p13). Ein Patient in diesem Stammbaum hatte ein schweres Missbildungssyndrom aufgrund der Duplikation 7pter-p13. Wagner et al. (1990) untersuchten 2 Patienten mit GCPS und einer zytogenetisch sichtbaren Mikrodeletion von 7p mit Gensonden, die in der Nähe des vorgeschlagenen Greig-Locus zugeordnet worden waren. Ein Patient zeigte einen Verlust des TCRG-Genclusters und beide zeigten eine Hemizygotie für PGAM2 (612931). Auf der anderen Seite, HOX-1.4 (HOXA4; 142953) und IFNB2 (147620) zeigten eine normale Gendosis. Dies deutete darauf hin, dass PGAM2 und GCPS in 7p13-p12.3 sind; TCRG im distalen Teil von 7p14.2-p13; und HOX-1.4 und IFNB2 distal zu 7p14.2. Die Ergebnisse schlossen das HOX-1.4-Gen von der Beteiligung an der Pathogenese von GCPS aus.

Kroisel et al. (2001) beschrieben 5 Patienten mit Greig-Syndrom, darunter 3 nicht verwandte Patienten und ein Paar eineiige Zwillinge mit einer De-novo-Mikrodeletion mit 7p13. Wegen des beträchtlichen Mangels an gut definierter klinischer Abgrenzung der gemeldeten Patienten mit GCPS und Mikrodeletionen mit 7p13 konzentrierten sich die Autoren auf die Symptome, die typischerweise nicht mit GCPS zusammenhängen, wie moderate psychomotorische Retardierung, Krampfanfälle, Muskelfaseranomalien, Herzanomalien, Hyperglykämie und Hirsutismus. Ihre Beobachtungen deuteten darauf hin, dass das Vorhandensein einer zytogenetisch nachweisbaren Mikrodeletion oder einer submikroskopischen Deletion von 7p13 in allen Fällen atypischer GCPS vermutet werden sollte.

Vortkamp et al. (1991) verwendeten einen Kandidatengenansatz, um die mögliche Implikation des GLI3-Gens bei dieser Störung zu testen, da das GLI3-Gen auf 7p13 abgebildet worden war. Vortkamp et al. (1991) zeigten, dass 2 von 3 Translokationen, die mit GCPS assoziiert sind, das GLI3-Gen unterbrechen. Die Haltepunkte lagen innerhalb des ersten Drittels der Codiersequenz. Bei der dritten Translokation wurde Chromosom 7 etwa 10 kb stromabwärts des 3-Prime-Endes von GLI3 gebrochen.

Bei Patienten mit GCPS, Wild et al. (1997) identifizierten heterozygote Punktmutationen im GLI3-Gen (165240.0018 und 165240.0019).

Sobetzko et al. (2000) beschrieben ein Neugeborenes mit einer ungewöhnlichen Kombination von Syndaktylien, Makrozephalie und schwerer Skelettdysplasie. Eine Vorgeschichte digitaler Anomalien bei Vater und Großvater führte zur Diagnose des Greig-Cephalopolysyndaktylie-Syndroms. Es wurde angenommen, dass die Skelettveränderungen am besten zur kongenitalen spondyloepiphysären Dysplasie (SEDC; 183900), einer Kollagenerkrankung vom Typ II, passen. Molekulare Analyse bestätigte das Vorhandensein von 2 dominanten Mutationen im Säugling: eine GLI3-Mutation (E543X; 165240.0010), die auch beim Vater und Großvater vorhanden war, und eine de novo COL2A1-Mutation, die zu einer gly973 zu arg (G973R; 120140.0031) -Substitution führte. So kombinierte dieser Junge den Syndaktylie-Makrozephalie-Phänotyp des Greig-Syndroms mit einer schweren Form von SED, die durch De-Novo-Mutation in Typ-II-Kollagen verursacht wurde. Die diagnostischen Schwierigkeiten, die sich aus der Kombination von 2 genetischen Störungen und der Nützlichkeit der molekularen Diagnostik ergeben, wurden gut veranschaulicht.

Debeer et al. (2003) präsentierten klinische und radiologische Befunde von 12 Patienten mit GCPS aus 4 unabhängigen Familien und 3 sporadischen Fällen mit dokumentierten GLI3-Mutationen, wobei der Schwerpunkt auf der inter- und intrafamilialen Variabilität lag. In einer besonders lehrreichen Familie, in der 9 Mitglieder von 4 Generationen klinisch und molekular untersucht werden konnten, wurde eine Missense-Mutation, R625W (165240.0012), übertragen und zeigte ein teilweise penetrantes Muster. In einem Zweig der Familie, Der GCPS-Phänotyp übersprang eine Generation über eine normale weibliche Trägerin ohne klinische Anzeichen, Dies liefert Hinweise darauf, dass GCPS nicht immer eine vollständige Penetranz zeigt.

Hurst et al. (2011) untersuchten 5 sporadische Patienten mit Trigonozephalie aufgrund einer metopischen Synostose in Verbindung mit prä- und postaxialer Polydaktylie und kutaner Syndaktylie der Hände und Füße. Bei allen 5 Kindern wurde die Diagnose von GCPS durch molekulare Analyse von GLI3 bestätigt, die Heterozygotie für eine Missense-Mutation bzw. eine Nonsense-Mutation bei 2 Patienten sowie 3 vollständige Gendeletionen, die durch Array-CGH bei den verbleibenden 3 Patienten nachgewiesen wurden, ergab. Drei der Patienten wurden mit einer klinischen Diagnose des Carpenter-Syndroms überwiesen (siehe 201000), das überlappende Merkmale mit GCPS aufweist, einschließlich Kraniosynostose und Polysyndaktylie; zusätzliche Merkmale, die auf ein Carpenter-Syndrom hinweisen würden, wie z. B. Fusion der koronalen oder lambdoiden Nähte, hohes Geburtsgewicht, Nabelbruch und Hypogenitalismus bei Männern, fehlten bei diesen Patienten. In: Hurst et al. (2011) stellten auch fest, dass 1 dieser Patienten eine Hypoplasie des Corpus callosum aufwies, ein Merkmal, das zu Verwechslungen mit dem Akrokallosensyndrom führen konnte.

Unter Verwendung von FISH- und STRP-Analysen in der Studie an 34 Patienten mit Merkmalen von GCPS, Johnston et al. (2003) fanden heraus, dass 11 Deletionen hatten. Geistige Behinderung oder Entwicklungsverzögerung war bei 9 Patienten mit Deletionen vorhanden, bei denen die Störung als schweres GCPS eingestuft wurde. Diese Patienten hatten Manifestationen, die sich mit dem akrokallosalen Syndrom überschnitten. Die Deletions-Haltepunkte wurden bei 6 Patienten analysiert, deren Deletionen eine Größe von 151 kb bis 10, 6 MB hatten. Es wurde festgestellt, dass Verbindungsfragmente unterschiedlich sind und keine gemeinsamen Sequenzen die Haltepunkte flankieren. In: Johnston et al. (2003) kamen zu dem Schluss, dass Patienten mit GCPS, die durch große Deletionen verursacht wurden, die GLI3 einschließen, wahrscheinlich kognitive Defizite aufweisen, und stellten die Hypothese auf, dass der schwere GCPS-Phänotyp durch Deletion zusammenhängender Gene verursacht wird.

Johnston et al. (2005) stellten die Hypothese auf, dass GLI3-Mutationen, die ein verkürztes funktionelles Repressorprotein vorhersagen, das Pallister-Hall-Syndrom (PHS; 146510) verursachen, während Haploinsuffizienz von GLI3 GCPS verursacht. Um diese Hypothese zu testen, untersuchten sie 46 Patienten mit PHS und 89 Patienten mit GCPS auf GLI3-Mutationen. Sie entdeckten 47 pathologische Mutationen (unter 60 Probanden), und wenn diese Mutationen mit zuvor veröffentlichten Mutationen kombiniert wurden, waren 2 Genotyp-Phänotyp-Korrelationen offensichtlich. GCPS wurde durch viele Arten von Veränderungen verursacht, einschließlich Translokationen, große Deletionen, exonische Deletionen und Duplikationen, kleine In-Frame-Deletionen und Missense-, Frameshift / Nonsense- und Splicing-Mutationen. Im Gegensatz dazu wurde PHS nur durch Frameshift / Nonsense- und Splicing-Mutationen verursacht. Unter den Frameshift / Nonsense-Mutationen, Johnston et al. (2005) fand eine klare Genotyp / Phänotyp-Korrelation. Mutationen im ersten Drittel des Gens (aus den offenen Leserahmen-Nukleotiden 1-1997) verursachten GCPS, und Mutationen im zweiten Drittel des Gens (aus den Nukleotiden 1998-3481) verursachten hauptsächlich PHS. Überraschenderweise gab es 12 Mutationen bei Patienten mit GCPS im 3-Primdrittel des Gens (nach offenem Leserahmen-Nukleotid 3481), und keine Patienten mit PHS hatten Mutationen in dieser Region. Diese Ergebnisse zeigten eine robuste Genotyp / Phänotyp-Korrelation für GLI3-Mutationen und unterstützten nachdrücklich die Hypothese, dass diese 2 allelischen Störungen unterschiedliche Pathogenese-Modi aufweisen.

Furniss et al. (2007) identifizierten eine heterozygote Nonsense-Mutation im GLI3-Gen (R792X; 165240.0016) bei einem Patienten mit GCPS. Es wurde gezeigt, dass die Mutation zu einem Nonsense-vermittelten mRNA-Zerfall führt. Furniss et al. (2007) postulierten, dass der relativ milde Phänotyp bei diesem Patienten, der weniger schwerwiegend war als der beim Pallister-Hall-Syndrom beobachtete, auf einen Nonsense-vermittelten mRNA-Zerfall zurückzuführen sein könnte, der einen toxisch dominant-negativen Effekt eines mutierten Proteins eliminiert.

Demurger et al. (2015) berichteten über die molekularen und klinischen Ergebnisse einer Studie mit 76 Probanden aus 55 Familien, die entweder eine Mutation in GLI3 (49 mit GCPS und 21 mit PHS) oder eine große Deletion in GLI3 (6 mit GCPS) aufwiesen. Die meisten der Mutationen, die sie identifizierten, waren neu und unterstützten zuvor berichtete Genotyp / Phänotyp-Korrelationen. Das Abschneiden von Mutationen im mittleren Drittel des Gens führte im Allgemeinen zu PHS, während exonische Deletionen und Missense und Das Abschneiden von Mutationen an anderer Stelle im Gen GCPS verursachten.

D. M. Greig, ein Schotte, sprach seinen Namen Gregg aus (Ferguson-Smith, 1996).

Winter und Huson (1988) machten auf den Beweis aufmerksam, dass das Greig-Cephalopolysyndaktylie-Syndrom sowohl aus morphologischen als auch aus vergleichenden Gründen der Genkartierung homolog zur Mausmutante ‚extra toes‘ (Xt) auf dem Mauschromosom 13 ist. Das Muster der Polydaktylie bei den 2 Arten ist sehr ähnlich und beide Bedingungen bilden sich wahrscheinlich nahe am T-Gamma-Rezeptorlocus ab (TCRG; siehe 186970). Vortkamp et al. (1992) berichteten über Deletion im 5-Prime-Ende des Gli3-Gens in einer Xt-Mutante, und Schimmang et al. (1992) berichteten, dass die Expression von Gli3 in dieser Mutante reduziert ist. Hui und Joyner (1993) beschrieben die molekularen Eigenschaften der Xt-Mutation. Sie fanden heraus, dass ein Mangel an Expression von Gli3 in der mutierten Maus auf eine Deletion innerhalb des 3-Prime-Endes des Gens zurückzuführen ist. Darüber hinaus wurde festgestellt, dass Strukturen, die in der Mausmutante und im menschlichen Syndrom betroffen waren, mit Expressionsdomänen von Gli3 in der Maus korrelierten. Diese Ergebnisse unterstützten stark den Vorschlag, dass ein Mangel an GLI3-Funktion zu menschlichen GCPS führt.