Heinrich VIII. Antrag auf eine Befreiung von seiner Ehe mit Katharina von Aragon ging weitgehend unbeachtet von Clement seit Katharinas Neffen zufällig Kaiser Karl V. Seine Weigerung, die Befreiung zu gewähren führte zu der großen Spaltung in England im Jahre 1534, kurz vor Clemens Tod. Heinrich ließ seine Ehe mit Katharina für nichtig erklären und heiratete Anne Boleyn im Januar 1533, was zu seiner Exkommunikation durch Clemens am 11. Juli desselben Jahres führte.
In der Zwischenzeit konnte Martin Luthers Angriff auf den Primat der Päpste und die Korruption der Kleriker bei all den Turbulenzen über den Verlust Englands nur erfolgreich sein. Karl V. unterstützte die Reformation, indem er Luther erlaubte, seinen Einfluss auf ganz Deutschland auszudehnen. Was das Ergebnis beeinflusst haben könnte, war ein allgemeiner Rat, den Clemens nicht einberufen hat, wodurch die Auswirkungen beschleunigt und die Popularität der protestantischen Reform erhöht wurden.
Die Reform war offensichtlich innerhalb der katholischen Kirche selbst notwendig. Bereits 1517 wurden Versuche unternommen, notorisch korrupte religiöse Orden zu reformieren. Mehrere Bruderschaften, die sich sowohl aus Laien als auch aus Geistlichen zusammensetzten, schlossen sich zusammen, um fromme Priester zur Verfügung zu stellen, die Sakramente verabreichen und ein moralisch vorbildliches Leben führen. Zu diesen neu gegründeten Orden gesellten sich reformierte Orden, und sie praktizierten nicht nur Buße, was in den säkularisierten Praktiken, in denen sie tätig waren, schmerzlich fehlte, sondern sie dienten auch den Bedürfnissen der Armen. Bis 1534 organisierte Ignatius von Loyola eine spirituelle Armee, um die Häresie zu bekämpfen und im Dienst des Papstes zu stehen. Sie nannten sich Die Gesellschaft Jesu, die Jesuiten, und sie wurden zum Hauptmittel, um konstruktive Veränderungen in einer moralisch kompromittierten Kirche herbeizuführen. Ihre Gründung katholischer Universitäten und ihre Missionsarbeit machten sie zu den Hauptverteidigern des Papsttums und sie sind bis heute einflussreich.
Clemens hatte die Fähigkeiten und Stärken eines Gelehrten und Kunstmäzens, nicht die eines Papstes. Sein Mangel an politischem Erfolg, der zur Entlassung Roms führte, die Ausbreitung des protestantischen Glaubens über Deutschland hinaus in weiten Teilen Nordeuropas, und das Schisma mit England, jedoch, schmälerte nicht das Gute, das er zu tun versuchte, indem er sich den Exzessen der spanischen Inquisition und seinem Mitgefühl für die Juden widersetzte, die zu dieser Zeit getauft werden mussten.
Sehr zu seinem Verdienst waren die damals entstandenen Kunstwerke. Werke von Cellini, einem Juwelier und Bildhauer, und Michaelangelo, den er beauftragte, das Jüngste Gericht in der Sixtinischen Kapelle zu malen, waren nur zwei. Er war befreundet mit einigen der bekanntesten Denker der Renaissance, wie Erasmus. Er war ein Patron des Historikers Machiavelli. Er erweiterte die vatikanische Bibliothek, restaurierte und verschönerte Kirchen und Gebäude in Rom und vollendete die Arbeiten an Befestigungen innerhalb der Stadt.
Clemens VII. starb 1534 und wurde in Santa Maria Sopra Minerva gegenüber seinem Cousin, Papst Leo X. begraben.