RASSE II

Klinische Frage

Wie wirkt sich Lenient bei Patienten mit permanentem Vorhofflimmern im Vergleich zu strengen Strategien zur Ratenkontrolle auf kardiovaskuläre Ereignisse aus?

Fazit

Bei Patienten mit permanentem Vorhofflimmern ist eine nachsichtige Ratenkontrolle (HR < 110 bpm) ebenso wirksam wie eine strenge Ratenkontrolle (HR < 80 bpm) bei der Vorbeugung kardiovaskulärer Ereignisse.

Hauptpunkte

AFFIRM (2002) schlug einen Mortalitätsvorteil bei der Behandlung von Vorhofflimmern mit Ratenkontrolle gegenüber der Rhythmuskontrolle vor. Die Wirksamkeit der Ratenkontrolle 2010 bei permanentem Vorhofflimmern: ein Vergleich zwischen Lenient versus Strict Rate Control II (RACE II) Studie adressierte direkt die Frage der optimalen Ratenkontrolle für Patienten mit permanentem Vorhofflimmern und fand, dass eine Lenient Rate Control-Strategie (Ruhe HR < 110 bpm) war nicht minderwertig zu einer strengen Ratenkontrollstrategie (Ruhe HR < 80 bpm und HR während moderater Bewegung < 110 bpm) bei der Verhinderung des zusammengesetzten Ergebnisses von CV Tod, CHF Krankenhausaufenthalt, Schlaganfall, systemische Embolie, Blutungen und lebensbedrohliche arrhythmische Ereignisse über 3 Jahre.

Bemerkenswert ist, dass die strenge Ratenkontrollgruppe in 78% der Fälle ihre Ruheziele erreichte (im Vergleich zu 98% in der milden Ratenkontrollgruppe) und neunmal so viele Besuche benötigte (684 vs. 75), um die Ratenkontrollziele zu erreichen.

Basierend auf den Ergebnissen von RACE II ist bei vielen körperlich aktiven Patienten mit Vorhofflimmern, die minimal symptomatisch sind, keine sehr strenge HR-Kontrolle erforderlich. Eine mildere Strategie zur Ratenkontrolle bietet die Vorteile von weniger Medikamenten und weniger ambulanten Besuchen, um eine HR-Kontrolle zu erreichen.

Richtlinien

AHA/ACC/HRS AF (April 2014, angepasst)

• Empfehlen Sie bei Patienten mit nichtvalvulärem Vorhofflimmern mit vorangegangenem Schlaganfall, TIA oder CHA2DS2-VASc-Score ≥2 eine orale Antikoagulation mit:
  • Warfarin, Ziel INR 2-3 (Klasse I, Stufe A)
  • Dabigatran (Klasse I, Stufe B)
  • Rivaroxaban (Klasse I, Stufe B)
  • Apixaban (Klasse I, Stufe B)
• Bei Patienten mit nichtvalvulärem Vorhofflimmern, die nicht in der Lage sind, INR 2-3 mit Warfarin aufrechtzuerhalten, empfehlen Sie Dabigatran, Rivaroxaban oder Apixaban (Klasse I, Stufe C)
• Bei Patienten mit nichtvalvulärem Vorhofflimmern mit mittelschwerer oder schwerer CKD mit CHA2DS2-VASc-Score ≥2 ziehen Sie eine Behandlung mit reduzierten Dosen von Dabigatran, Rivaroxaban oder Apixaban in Betracht, obwohl die Sicherheit, stufe C)
• Bei Patienten mit ESRD sind Dabigatran und Rivaroxaban nicht getestet und werden nicht empfohlen (Klasse III, Stufe C)
• Bei Patienten mit einer mechanischen Herzklappe darf Dabigatran nicht angewendet werden (Klasse III, Stufe B)
• Ratenkontrolle mit einem Betablocker oder Nicht-DHP-CCB bei Patienten mit paroxysmalem, persistierendem oder permanentem Vorhofflimmern (Klasse I Stufe B)
• HR <80 Schläge / min ist angemessen für symptomatisches AF-Management (Klasse IIa Stufe B)
• HR <110 ist angemessen, wenn asymptomatisch und LV systolisch Die Funktion bleibt erhalten (Klasse IIb Stufe B)

Design

• Multizentrische, offene, randomisierte, kontrollierte Nicht-Minderwertigkeitsstudie in Parallelgruppen
• N=614
  • Nachsichtige Ratenkontrolle (n =311)
  • Strenge Ratenkontrolle (n=303)
• Einstellung: 33 niederländische Zentren
• Einschreibung: Januar 2005 bis Juni 2007
• Medianes Follow-up: 3 Jahre
• Primäres Ergebnis: Komposit aus CV-Mortalität, CHF, Schlaganfall, VTE, schweren Blutungen und arrhythmischen Ereignissen

Population

Einschlusskriterien

• Alter ≤80 Jahre
• Permanenter AF für bis zu 12 Monate (nachgewiesen an zwei aufeinanderfolgenden EKGs ohne bekannte Konvertierung)
• Mittlere Ruhe-HR > 80 bpm
• Orale Antikoagulationstherapie (oder Aspirin, wenn keine Risikofaktoren für thromboembolische Komplikationen vorliegen)

Ausschlusskriterien

• Paroxysmales Vorhofflimmern
• Bekannte Kontraindikationen für eine milde oder strenge Ratenkontrolle
• NYHA Klasse IV CHF oder CHF Zulassung innerhalb der letzten 3 Monate
• Herzchirurgie innerhalb der letzten 3 Monate
• Schlaganfall in der Anamnese
• Aktueller oder geplanter Schrittmacher, ICD oder CRT
• Sick-Sinus-Syndrom oder AV-Leitungsstörung
• Unbehandelte Hyperthyreose oder Euthryoidismus innerhalb der letzten 3 Monate
• Unfähigkeit zu gehen oder Fahrrad zu fahren

Ausgangsmerkmale

• Durchschnittsalter: 68 Jahre
• Männlich: 66%
• BMI: 29 kg/m2
• BP: 136/83
• Ruhezustand HR: 96 bpm
• Symptome: 57%; Herzklopfen (24%), SCHLUCHZEN (35%), Müdigkeit (30%)
• Mediane Dauer des permanenten AF: 3 Monate
• Vorherige elektrische Kardioversion: 72%
• HTN: 61%
• CAD: 22% vs. 15%
• Herzklappenerkrankung: 20%
• COPD: 13%
• DM: 11%
• Lone AF: 2%
• Vorheriger Krankenhausaufenthalt für CHF: 10%
• CHADS2 Score: 0 oder 1 (61%), 2 (26%), 3-6 (13%)
• NYHA: I (65%), II (30%), III (5%)
• Echokardiographische Variablen:
  • LA-Größe, lange Achse: 46 mm
  • LV end-diastolic diameter: 51 mm
  • LV end-systolic diameter: 36 mm
  • LVEF: 52%
  • LVEF ≤40%: 15%

Baseline Medications

• AV nodal blocking agents:
  • None: 10.3%
  • β-blocker alone: 45%
  • Diltiazem or verapamil alone: 6%
  • Digoxin alone: 7%
  • β-blocker and either diltiazem or verapamil: 3%
  • β-blocker and digoxin: 17%
  • Digoxin and either diltiazem or verapamil: 5%
  • β-Blocker, Digoxin und entweder Diltiazem oder Verapamil: 1%
  • Sotalol: 5%
  • Amiodaron: 1.3%
• Andere:
  • ARB- oder ACE-Hemmer: 50%
  • Diuretikum: 40%
  • Statin: 33% vs. 24%
  • Vitamin K-Antagonisten: 29%
  • Aspirin: 2%

Interventionen

Phase der Dosisanpassung AV-Knotenblockierungsmittel verabreicht, bis HR-Ziele erreicht wurden über EKG Nachsichtige Kontrollstrategie: Ziel-Ruhe-HR < 110 bpm Strenge Kontrollstrategie: ziel-Ruhe-HR < 80 bpm und Ziel-Trainings-HR < 110 bpm; 24-Stunden-Holter-Überwachung zur Überprüfung auf Bradykardie Ruhe-HR am Ende der Dosisanpassungsphase Ziel-HR erreicht: 97,7% vs. 75,2% (P < 0,001) Mittlere HR: 93 bpm vs. 76 bpm (P < 0,001) HR < 80 bpm: 1,9% vs. 75,2% (P < 0,001) HR 80-110 bpm: 75,5% vs. 19,5% (P < 0,001) HR > 100 bpm: 22,5% vs. 5,3% (P < 0,001) Übung HR Ziel erreicht: 72,6% bei strenger Kontrolle Ratenkontrolle Medikamente am Ende der Dosisanpassungsphase Keine: 10,3% vs. 1,0% (P<0,001) β-Blocker allein: 42,4% vs. 20,1% (P<0.001) Diltiazem oder Verapamil allein: 5, 8% vs. 5, 3% (P = 0, 78) Digoxin allein: 6, 8% vs. 1, 7% (P = 0, 002)…. blocker und entweder Diltiazem oder Verapamil: 3,9% vs. 12,5% (P<0,001)-Blocker und Digoxin: 19,3% vs. 37,3% (P<0,001) Digoxin und entweder Diltiazem oder Verapamil: 5,8% vs. 9,6% (P=0,08) -Blocker, entweder Diltiazem oder Verapamil und Digoxin: 1,0% vs. 8,9% (P < 0,001) Dosis Beta -Blocker: 120 vs. 162 mg (P < 0,001) Diltiazem: 232 vs. 217 mg (p = 0,72) Verapamil: 166 vs. 217 mg (P< 0,001) Digoxin: 0,19 vs. 0,21 mg (P = 0.06) Follow-up-Phase Besuche alle 2 Wochen, um Ratenkontrollmittel anzupassen, bis HR-Ziele erreicht wurden Besuche nach 1, 2 und 3 Jahren Follow-up nach 3 Jahren oder 30. Juni 2009 beendet Wenn HR-Ziele nicht erreicht werden konnten oder Patienten symptomatisch waren, erlaubte das Protokoll eine weitere Anpassung von Medikamenten / Dosen, elektrische Kardioversion oder Ablation Am Ende der Follow-up-Phase Ruhe-HR: 85 bpm vs. 75 bpm (P < 0,001) Besuche zur Erreichung von Ratenkontrollzielen: 75 vs. 684 (P < 0,001)

Ergebnisse

Vergleiche sind nachsichtig vs. strenge Ratenkontrolle.

Primäre Endpunkte

Komposit aus CV-Mortalität, CHF, Schlaganfall, VTE, schweren Blutungen und arrhythmischen Ereignissen einschließlich Synkope, anhaltender VT, Herzstillstand, lebensbedrohlichen Nebenwirkungen von Ratenkontrollmitteln und Implantation eines Herzschrittmachers oder Kardioverter-Defibrillators 12,9% vs. 14,9% (HR 0,84; 95% CI 0,58-1,21; P < 0,001) HR 0,80 , nach statistischer Anpassung für die unausgewogene Verteilung der Anwesenheit von CAD, Verwendung von Statinen und DBP

Sekundäre Ergebnisse

CV Mortalität 2,9% vs. 3,9% (HR 0,79; 0,38-1,65) Von Arrhythmie: 1,0% vs. 1.4% Aus kardialer Ursache außer Arrhythmie: 0,3% vs. 0,8% Aus nicht kardialer vaskulärer Ursache: 1,7% vs. 1,9% CHF 3,8% vs. 4,1% (HR 0,97;0,48-1,96) Schlaganfall 1,6% vs. 3,9% (HR 0,35; 0,13-0,92) Ischämisch: 1,3% vs. 2,9% Hämorrhagisch: 0,3% vs. 1,5% VTE 0,3% 0% Schwere Blutungen 5,3% vs. 4,5% (HR 1,12; 0,60-2,08) Intrakraniell: 0% vs. 1,0% Extrakraniell: 5,3% vs. 3,5% Synkope 1,0% vs. 1,0% Lebensbedrohliche nachteilige Wirkung von Ratenkontrollmitteln: 1,1% vs. 0,7% Anhaltende VT oder VF: 0% vs. 0,3% Kardioverter-Defibrillator- oder Schrittmacherimplantation: 0,8% vs. 1,7% Gesamtmortalität 5,6% vs. 6,6% (HR 0,91; 90%-KI 0.52-1.59) Symptoms associated with AF 45.6% vs. 46.0% (P=0.92) Dyspnea: 30.0% vs. 29.6% (P=0.90) Fatigue: 24.4% vs. 22.6% (P=0.93) Palpitations: 10.6% vs. 9.5% (P=0.66) NYHA I: 70.0% vs. 70.4% (P=0.74) NYHA II: 23.3% vs. 23.4% (P=0.74) NYHA III: 6.7% vs. 6.2% (P=0.74) Hospitalizations 25.1% vs. 27.4% (P=0.5)

Subgroup analysis

Primary composite outcome, among CHADS2 ≥2 12.8% vs. 23% (P<0.001 for noninferiority) Primary composite outcome, among CHADS2 <2 11.8% vs. 9.2% (P=0.02 for noninferiority)

Adverse events

Any 19.9% vs. 23.8% (P=0.2) Dizziness 2.9% vs. 5.3% (P =0,1) Müdigkeit 1,6% vs. 3,0% (P =0,1) Dyspnoe 3,5% vs. 3,6% (P =0,9)

Finanzierung

Unterstützt von der Netherlands Heart Foundation und uneingeschränkten Bildungszuschüssen mehrerer Unternehmen, darunter AztraZeneca, Biotronik, Boehringer Ingelheim, Boston Scientific, Medtronic, Roche und Sanofi Aventis France.

Weiterführende Literatur

1. January CT, et al. „2014 AHA / ACC / HRS-Richtlinie für die Behandlung von Patienten mit Vorhofflimmern: Zusammenfassung.“ Durchblutung. 2014:epub April.