Referenzwerte von D–Dimeren und Fibrinogen im Verlauf der physiologischen Schwangerschaft: Die möglichen Auswirkungen ausgewählter Risikofaktoren – Eine Pilotstudie

Zusammenfassung

Schwangerschaft prädisponiert für thrombotische Hämostase, die sich im Labor als z. B. erhöhte Spiegel von D-Dimeren und Fibrinogen widerspiegelt, aber in der physiologischen Schwangerschaft steigt das Risiko einer Venenthrombose nicht an. Das Risiko kann sich erhöhen, wenn Schwangerschaftsdiabetes mellitus (GDM) oder Nikotinismus nebeneinander bestehen. Studienziele waren die Bestimmung von Referenzwerten für D-Dimere und Fibrinogenkonzentrationen in jedem Schwangerschaftstrimester, korrigiert um GDM und Nikotinismus. Themen und Methoden. Die Studie umfasste 71 schwangere Frauen im Alter von 25-44 Jahren. Venöses Blut wurde dreimal gesammelt: im ersten (11-14 Wochen), zweiten (20-22 Wochen) und dritten (30-31 Wochen) Trimester. D-Dimerkonzentrationen wurden durch einen enzymgebundenen Fluoreszenztest, Fibrinogenkonzentrationen durch eine Koagulationsmethode nach Clauss bestimmt. Suchergebnisse. Es wurde ein signifikanter Anstieg der D-Dimeren- und Fibrinogenkonzentrationen beobachtet, der mit aufeinanderfolgenden Trimestern zunahm (). Darüber hinaus wurde im zweiten Schwangerschaftstrimester eine positive Korrelation zwischen D-Dimeren und Fibrinogen festgestellt (; ). Darüber hinaus wurde bei Frauen mit GDM im Vergleich zu Frauen ohne GDM eine signifikant höhere Fibrinogenkonzentration festgestellt (). Referenzbereiche für D-Dimere wurden in alphabetischer Reihenfolge wie folgt festgelegt: 167-721 ng / ml, 298-1653 ng / ml und 483-2256 ng / ml. Nach Anpassung an Risikofaktoren wurden signifikant höhere D-Dimer-Werte (hauptsächlich zweites und drittes Trimester) erhalten: 165-638 ng / ml, 282-3474 ng / ml bzw. 483-4486 ng / ml. Referenzbereiche für Fibrinogen waren in Trimesterreihenfolge 2,60-6,56 g / l, 3,40-8,53 g / l und 3,63-9,14 g / l und nach Anpassung an Risikofaktoren 3,34-6,73 g / l, 3,40-8,84 g / l und 3,12-9,91 g / L. Schlussfolgerungen. Wir schließen daraus, dass der Anstieg der D-Dimere und Fibrinogenspiegel bei Frauen mit physiologischer Schwangerschaft durch Schwangerschaftsdiabetes (GDM) und Nikotinismus verstärkt wurde. Daher erfordern D-Dimere und Fibrinogen-Schwangerschaftsreferenzwerte eine Korrektur für diese Risikofaktoren.

1. Einleitung

Eine normale Schwangerschaft ist gekennzeichnet durch Veränderungen der Blutgerinnung und Fibrinolyse mit thrombotischer Natur, die oft als physiologische Hyperkoagulabilität bezeichnet werden. Die Ergebnisse vieler Studien haben gezeigt, dass eine erhöhte thrombotische Aktivität während der Schwangerschaft durch eine signifikante Hyperfibrinogenämie gekennzeichnet ist, eine Erhöhung der Aktivität von Plasmakoagulationsfaktoren, hauptsächlich VII, VIII, IX, X und XII; eine Abnahme der Konzentration des natürlichen Gerinnungsinhibitorproteins S; und durch Intensivierung der Prozesse der Adhäsion und Thrombozytenaggregation .

Die Folge einer hohen Prokoagulationsaktivität ist ein erhöhter Fibrinumsatz, wie durch zunehmende Konzentrationen von D-Dimeren (D-D), die als die empfindlichsten Marker der sekundären fibrinolytischen Aktivierung anerkannt sind, mit aufeinanderfolgendem Trimester angezeigt wird . Veränderungen der hämostatischen Systeme treten in der normalen Schwangerschaft allmählich auf, erreichen im dritten Trimester den höchsten Grad an Hyperkoagulabilität und verschwinden langsam während des Wochenbetts . Sie sollten als adaptiver Mechanismus zum Schutz einer schwangeren Frau vor Geburtsblutungen angesehen werden und haben im Allgemeinen keine klinischen Auswirkungen. In einer kürzlich durchgeführten Metaanalyse wurde festgestellt, dass die häufigste Komplikation, die venöse Thromboembolie (VTE), eine geringe Inzidenz aufweist, die auf 1, 2 pro 1000 Geburten geschätzt wird . Es wurde jedoch festgestellt, dass das Risiko einer Lungenembolie (die häufig aus VTE resultiert) höher ist und 4-6-mal häufiger auftritt als bei nicht schwangeren Frauen ähnlichen Alters .

Ein Anstieg des thrombotischen Risikos tritt am häufigsten bei schwangeren Frauen mit kardiovaskulären Risikofaktoren (Nikotinsucht, Diabetes, Bluthochdruck und Übergewicht / Adipositas), bei längerer Immobilisierung, Anwendung hormoneller oraler Kontrazeption vor der Schwangerschaft und/ oder bei pathologischen Schwangerschaftsfaktoren (vorzeitige Plazentalösung, Präeklampsie) auf . Nikotinismus und Diabetes sind in Kombination mit Hyperöstrogenismus besonders starke Risikofaktoren für VTE . In ähnlicher Weise wird bei Frauen mit begleitenden Kohlenhydratstörungen ein erhöhtes Risiko für VTE während der Schwangerschaft beobachtet . Venöse Thromboembolien manifestieren sich am häufigsten als tiefe Venenthrombose (TVT) der unteren Extremitäten oder als Lungenembolie (PE) oder beides zusammen. Lungenembolie bleibt die Hauptursache für perinatale Mortalität in Industrieländern und macht etwa 10-20% der schwangerschaftsbedingten Todesfälle aus . Das Auftreten von VTE ist mit einem signifikanten Risiko schwerwiegender Komplikationen bei Schwangeren wie massiven Blutungen oder postthrombotischen Syndromen verbunden.

Die Diagnose von VTE bei Schwangeren ist aufgrund unspezifischer klinischer Symptome (Extremitätenödem, Atemnot) sowie fehlender Standarddiagnoseverfahren zum Ausschluss von VTE aufgrund niedriger D-Dimer-Spiegel besonders schwierig. Die Beurteilung des thrombotischen Risikos während der Schwangerschaft durch Bestimmung von D-Dimeren und Fibrinogenkonzentrationen ist derzeit unter Verwendung von Bereichen aus der Allgemeinbevölkerung von begrenztem Wert. Dies ist, wie bereits erwähnt, auf den physiologischen und allmählichen Anstieg von D-Dimeren und Fibrinogen (Fb) zurückzuführen, der bei schwangeren Frauen beobachtet wird. Aus diesem Grund ist es während der Schwangerschaft nicht möglich, die für die Allgemeinbevölkerung bestimmten Referenzbereiche für D-Dimere und Fibrinogenkonzentrationen zu verwenden . Daher war das Hauptziel unserer Forschung, Referenzwerte für D-Dimere und Fibrinogenkonzentrationen in den drei Trimestern der physiologischen Schwangerschaft zu bestimmen. Aufgrund der Anwesenheit von Frauen mit Risikofaktoren für Hyperkoagulabilität (Rauchen, Schwangerschaftsdiabetes), die möglicherweise D-Dimere und Fibrinogenkonzentrationen beeinflussen könnten, bestand ein zusätzliches Ziel darin, diese Risikofaktoren zu korrigieren.

2. Materialien und Methoden

2.1. Probanden

An der Studie nahmen 71 schwangere Frauen im Alter zwischen 25 und 44 Jahren teil, die von der Ambulanz für Pränatalforschung für Geburtshilfe und Gynäkologie der Pommerschen Medizinischen Universität (PMU) in Stettin, Polen, betreut wurden. Von den 71 schwangeren Frauen, die sich im ersten Trimester für die Teilnahme an der Studie entschieden hatten, nahmen 67 Probanden im zweiten Trimester und 62 im dritten Trimester teil. Fragebögen und Interviews wurden zu Kohlenhydratstörungen, Bluthochdruck, Nikotinismus und erschwerender Familienanamnese venöser Thromboembolien bei Verwandten ersten und / oder zweiten Grades durchgeführt. Die Fragebögen erhielten auch Informationen zur Berechnung des Body-Mass-Index. Die genauen Merkmale schwangerer Frauen sind in Tabelle 1 angegeben. Referenzbereiche wurden für die gesamte Studiengruppe (Gruppe A) sowie für die folgenden überlappenden Untergruppen berechnet: nichtraucher und Nichtdiabetiker (Gruppe B), Nichtraucher mit oder ohne Diabetes (Gruppe C) und mit Rauchen und Diabetes (Gruppe D). Wechselwirkungen zwischen Diabetes und Trimester sowie zwischen Rauchen und Trimester wurden ebenfalls bestimmt, indem die gesamte Studiengruppe in ± Diabetes oder ± Rauchen unterteilt wurde.

Die Studie wurde vom Bioethikausschuss der PMU genehmigt. Voraussetzung für die Teilnahme an der Studie war die schriftliche Zustimmung. Ausschlusskriterien sind Venenthrombosen in der Anamnese, Herzfehler oder Bluthochdruck, Autoimmun- oder Krebserkrankungen, Nieren- oder Lebererkrankungen, hämatologische Erkrankungen, akute und chronische Infektionen, langfristige Immobilisierung sowie Antikoagulanzien oder hormonelle Kontrazeptiva oder pathologische Schwangerschaften (Präeklampsie, vorzeitige Plazentalösung).

2.2. Blutentnahme und Laboranalysen

Venöses Blut wurde dreimal entnommen: im ersten (11-14 Wochen), zweiten (20-22 Wochen) und dritten (30-31 Wochen) Trimester in zwei Röhrchen (S-Monovette, Sarstedt), die sich im Antikoagulans unterschieden. Ein Röhrchen enthielt 5 ml Blut und 3,2% Natriumcitrat im Verhältnis 9: 1, das zentrifugiert wurde (15 min, 1500 × g), um plättchenarmes Plasma zu erhalten, zur Bestimmung von D-Dimeren (D-D) und Fibrinogen (Fb) Konzentrationen und aktivierte partielle Thromboplastinzeiten (APTT). Das zweite Röhrchen enthielt 2 ml Blut und Natriumedetat (EDTA) für die Blutmorphologie. D-Dimer-Konzentrationen wurden mit einem enzymgebundenen Fluoreszenztest (ELFA) bestimmt; D-Dimer Exclusion II (DEX2) Kit und VIDAS Analyzer; bioMerieux, Frankreich). Fibrinogenkonzentrationen und APTT wurden mit vorgefertigten Reagenzkits (mit einem ACL ELITE Analyser), für Fb (Q.F.A. Thrombin) und für APTT (APTT-P-REAGENZKIT; Instrumentation Laboratory, Deutschland) gemessen. Die Blutmorphologie wurde beurteilt (unter Verwendung eines ABX Micros 60 Hämatologieanalysators; Horiba). APTT- und Blutmorphologiebestimmungen wurden mit Plasma / Blutproben innerhalb von 2 Stunden nach der Blutentnahme durchgeführt, während D-Dimer- und Fibrinogenkonzentrationen in zuvor gefrorenen (-30 ° C) Plasmaproben gemessen wurden.

2.3. Statistische Analysen

Die Daten wurden mit kommerzieller Software (Statistica v.12.0; StatSoft, Tulsa, Oklahoma, USA) statistisch ausgewertet. Kolmogorov-Smirnov-Tests wurden verwendet, um die Normalität zu testen, und logarithmische Transformationen wurden bei Bedarf angewendet (für D-Dimer- und Fibrinogenspiegel). Für statistische Berechnungen wurde eine Varianzanalyse für wiederholte Messungen verwendet, entweder eine Ein-Faktor-ANOVA zur Beurteilung der Auswirkungen der Schwangerschaft auf die Konzentrationen von D-Dimeren und Fibrinogen oder eine Zwei-Faktor-ANOVA zur Beurteilung der Wechselwirkungen zwischen Diabetes und Schwangerschaftsverlauf sowie Rauchen und Schwangerschaft. Zusätzlich wurden post hoc am wenigsten signifikante Differenztests verwendet. Lineare Korrelationen wurden mit dem Korrelationskoeffizienten von Pearson bewertet. Um Referenzwerte für die D-Dimer- und Fibrinogenkonzentrationen festzulegen, wurde die Perzentilmethode angewendet, und es wurde angenommen, dass die Normalwerte zwischen dem 2,5- und 97,5-Perzentil liegen. Ein Wert von <0,05 wurde als signifikant angesehen. Aufgrund der geringen Größe einiger Gruppen wurden auch Werte berücksichtigt, die auf mögliche Trends hindeuten.

3. Ergebnisse

Charakteristische, hämostatische und hämatologische Parameter der Schwangeren sind dargestellt (Tabellen 1 und 2). Die Konzentrationen von D-Dimeren (D-D) und Fibrinogen (Fb) nahmen mit aufeinanderfolgenden Trimestern zu (Tabelle 2) und waren charakteristisch für eine physiologische Schwangerschaft und begleitet von normalen APTT-Gerinnungszeiten und hämatologischen Parametern.

Es gab hoch statistisch signifikante Unterschiede zwischen verschiedenen Trimestern für D-Dimere und auch Fibrinogenkonzentrationen (; Abbildungen 1 (a), 1(b)). Post-hoc-Tests zeigten signifikant höhere Konzentrationen im 2. Trimester im Vergleich zum ersten und signifikant höhere Konzentrationen im 3. Trimester im Vergleich zum ersten oder zweiten Trimester (alle Unterschiede mit Ausnahme von Fb: 2. vs. 3. Trimester: ). Es gab eine starke positive Korrelation zwischen den Konzentrationen von D-Dimeren und Fibrinogen (Abbildung 2), die hauptsächlich im 2. Trimester beobachtet wurde (; ).

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Abbildung 1

Die Wirkung der physiologischen Schwangerschaft auf die Konzentrationen von D-Dimeren (a) und Fibrinogen (b). Abkürzungen: ANOVA: Werte aus Ein-Faktor-ANOVA; 1. Trimester (), 2. Trimester () und 3. Trimester ().

Abbildung 2

Korrelation zwischen den Konzentrationen von D-Dimeren und Fibrinogen im zweiten Trimester () der physiologischen Schwangerschaft.

Referenzwertbereiche für D-Dimer- und Fibrinogenkonzentrationen für die gesamte Studiengruppe über alle Trimester hinweg, ohne Anpassung an Rauchen und Schwangerschaftsdiabetes, sind in den Abbildungen 3 (a) und 4(a) und nach Anpassung in den Abbildungen 3(b)-3(d) und 4(b)-4(d).

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Abbildung 3

Der Bereich der Referenzwerte für die Konzentrationen von D-Dimeren in einzelnen Trimestern der physiologischen Schwangerschaft. Werte in vier Gruppen (a–d) in Abhängigkeit von der Koexistenz von Risikofaktoren (Rauchen und Schwangerschaftsdiabetes mellitus; GDM) bestimmt. Abkürzungen: Gruppe A: alle Frauen (1. Trimester, 2. Trimester und 3. Trimester); Gruppe B: Nichtraucher und Nichtdiabetiker GDM- (1. Trimester, 2. Trimester und 3. Trimester); Gruppe C: Nichtraucher und Nichtdiabetiker / Diabetiker GDM- / GDM + (1. Trimester, 2. Trimester und 3. Trimester); Gruppe D: Raucher und Nichtdiabetiker / Diabetiker GDM- / GDM + plus Nichtraucher und Diabetiker GDM + (1. Trimester trimester , 2. Trimester und 3. Trimester ).

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Abbildung 4

Der Bereich der Referenzwerte für die Konzentration von Fibrinogen in einzelnen Trimestern der physiologischen Schwangerschaft. Werte in vier Gruppen (a–d) in Abhängigkeit von der Koexistenz von Risikofaktoren (Rauchen und Schwangerschaftsdiabetes mellitus; GDM) bestimmt. Abkürzungen, Gruppendefinitionen und Stichprobengrößen finden Sie in Abbildung 3 Legende.

Referenzwerte für D-D ohne Anpassung für die gesamte Gruppe (Abbildung 3(a)) für aufeinanderfolgende Trimester waren 167-721, 298-1653 und 483-2256 ng / ml. Ähnliche Referenzbereiche wurden für Frauen ohne Risikofaktoren (Abbildung 3 (b)) oder mit Diabetes als einem Risikofaktor (Abbildung 3 (c)) erhalten. Es wird jedoch auf diejenigen mit zwei Risikofaktoren hingewiesen (Abbildung 3 (d)), die nach Anpassung erheblich höhere D-D-Referenzwerte aufwiesen (insbesondere nach dem 1. Trimester): 165-638, 282-3474 bzw. 483-4486 ng / ml. Ähnliche Trends wurden auch für Fb-Referenzbereiche gefunden (Abbildung 4). Für die gesamte Studiengruppe (Abbildung 4 (a)) lagen die Referenzwertbereiche in aufeinanderfolgenden Trimestern bei 2,64-6,56, 3,40-8,53 und 3,63-9,14 g / l. Ähnliche Bereiche wurden in den Gruppen B und C erhalten (Abbildungen 4 (b) und 4 (c)). Wie bei den D-D-Werten wurden in Gruppe D nach Korrektur höhere Fb-Konzentrationen gefunden: 3,34-6,73, 3,40-8,84 und 3,12-9,91 g / L.

Mit Zwei-Faktor-ANOVA (Abbildungen 5 und 6) einschließlich der Wechselwirkung von Risikofaktoren (GDM oder Rauchen) und Trimester wurde keine Wechselwirkung zwischen Schwangerschaftsdiabetes (GDM) und Trimester sowohl für D-D (; Abbildung 5 (a)) als auch für Fb (; Abbildung 5 (b)) gefunden. Es gab jedoch eine enge Beziehung zwischen D-D und Fb Anstieg mit Trimester für alle Gruppierungen ().

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Abbildung 5

Analyse der Wechselwirkung von Schwangerschaftsdiabetes mellitus (GDM) und Schwangerschaftsverlauf (Trimester) auf die Konzentrationen von D-Dimeren (a) und Fibrinogen (b). Abkürzungen: ANOVA, Werte aus Zwei-Faktor-ANOVA. Statistische Analyse zwischen GDM + / GDM- für Fibrinogen (b), Werte aus Post-hoc-LSD-Tests (Least Significant Difference). Keine signifikanten Unterschiede im LSD-Test für D-Dimere (a). Diabetische Gruppe GDM + (1. Trimester , 2. Trimester und 3. Trimester ). Nicht-diabetische Gruppe GDM- (1. Trimester , 2. Trimester und 3. Trimester ).

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Abbildung 6

Analyse der Wechselwirkung von Rauchen und Schwangerschaftsverlauf (Trimester) auf die Konzentrationen von D-Dimeren (a) und Fibrinogen (b). Abk: ANOVA, Werte aus Zwei-Faktor-ANOVA. Keine signifikanten Unterschiede in den LSD-Tests (a, b). Rauchergruppe (1. Trimester , 2. Trimester und 3. Trimester ). Nichtrauchergruppe (1. Trimester , 2. Trimester und 3. Trimester ).

Diese Ergebnisse stimmen mit den in Abbildung 1 gezeigten Ergebnissen überein. Es sollte jedoch auf die Wirkung von GDM auf die Fb-Konzentration hingewiesen werden (Abbildung 5 (b)). Obwohl die Beziehung zwischen GDM und dem Anstieg der Fb-Konzentration durch ANOVA nicht signifikant war (), zeigten Post-hoc-Tests signifikant höhere Fb-Konzentrationen bei Patienten mit GDM im Vergleich zu ohne ().

Die Zwei-Wege-ANOVA zeigte keine Wechselwirkung zwischen Rauchen und Rauchen (Abbildung 6), und Post-hoc-Tests zeigten keine signifikanten Unterschiede in den D-D- und Fb-Spiegeln zwischen Rauchern und Nichtrauchern. Eine enge Beziehung zwischen D-D und Fb Anstieg mit aufeinanderfolgenden Trimestern wurde gezeigt,, für D-D, (Abbildung 6(ein)) und, für Fb, (Abbildung 6(b)).

4. Diskussion

Schwangerschaft ist mit zahlreichen physiologischen Veränderungen verbunden, die die Funktion fast jedes Organsystems beeinflussen, einschließlich Veränderungen der Blutstillung . Im Falle der Hämostase sind diese Veränderungen signifikant genug, um die Ergebnisse von Labortests signifikant zu beeinflussen. In der medizinischen Literatur wird häufig betont, dass die D-Dimer-Konzentrationen, die Produkte der Wirkung von Plasmin auf stabilisiertes Fibrin und Fibrinogen (Fb) sind, bei schwangeren Frauen im Vergleich zu nicht schwangeren Frauen erhöht sind und ihr Anstieg mit dem Stadium der Schwangerschaft fortschreitet .

Die Ergebnisse dieser Studie bestätigen diese Berichte. Wie erwartet stiegen die Konzentrationen von D-D und Fb bei den schwangeren Frauen progressiv und statistisch signifikant an und erreichten im dritten Trimester die höchsten Werte. Es ist zu betonen, dass erhöhte D-Dimer-Spiegel sowohl in der normalen Schwangerschaft als auch in der Schwangerschaft auftreten können, die durch z. B. Bluthochdruck oder Schwangerschaftsdiabetes kompliziert ist. Daraus ergibt sich die Möglichkeit, D-Dimer-Referenzbereiche, die für die Allgemeinbevölkerung (Männer und nicht schwangere Frauen) bestimmt sind, zur Diagnose einer venösen thrombotischen Erkrankung während der Schwangerschaft zu verwenden, ist begrenzt . Tests zur Bestimmung von D-Dimeren zeichnen sich durch eine hohe diagnostische Sensitivität und einen hohen negativen Vorhersagewert aus, der auf 93-96% geschätzt wird, jedoch eine viel geringere diagnostische Spezifität (38-42%) aufweist. Es sollte auch daran erinnert werden, dass für den Ausschluss von venösen Thromboembolien basierend auf D-Dimer-Konzentrationstests der wichtigste diagnostische Wert des Tests der Cut-off-Wert ist, der ein Kompromiss zwischen Sensitivität und Spezifität ist.

Bei nicht schwangeren Frauen wird beim Ausschluss einer tiefen Venenthrombose (TVT) oder Lungenembolie (PE) aufgrund einer niedrigen D-D-Konzentration am häufigsten ein Grenzwert von < 500 ng / ml verwendet. Bei schwangeren Frauen sollten Cut-off-Werte für jedes Trimester bestimmt werden, und nach einigen Berichten könnten mögliche Cut-off-Werte in der Größenordnung von 286, 457 bzw. 644 ng / ml liegen . Es sollte betont werden, dass in der vorliegenden Studie 75% der Frauen im zweiten Trimester und 97% der Frauen im dritten Trimester diese Grenzwerte signifikant überschritten haben, was in Ermangelung klinischer Symptome einer Venenthrombose auf einen Mangel an D-D hindeutet Bedeutung, unter Verwendung dieser Grenzwerte bei der Diagnose einer Venenthrombose während der Schwangerschaft. In unserer Studie wurde auch beobachtet, dass eine erhöhte D-D-Konzentration über die gesamte untersuchte Probe eine signifikante positive Korrelation mit einem Anstieg der Fibrinogenkonzentration insbesondere im 2. Trimester aufwies. Diese Korrelation findet sich in der Literatur zu allen drei Trimestern . Es gibt auch frühere Studien, in denen keine solche signifikante Korrelation gefunden wurde . Angesichts dieser widersprüchlichen Ergebnisse ist es möglich, andere Beziehungen zwischen diesen Parametern anzuzeigen. Beispielsweise wurde gezeigt, dass das Verhältnis zwischen D-Dimeren und Fibrinogen ein nützlicher Indikator für die Diagnose einer Lungenembolie sein kann, die nach wie vor die Haupttodesursache bei schwangeren Frauen ist .

Wie oben erwähnt, waren die in der vorliegenden Studie erhaltenen Referenzwerte der getesteten Parameter (D-D und Fb) in allen Trimestern signifikant erhöht und unterschieden sich von denen für erwachsene nicht schwangere Frauen . Bei D-Dimeren lagen die Konzentrationen für die gesamte Gruppe schwangerer Frauen in folgenden Bereichen: erstes Trimester 167-721 ng / ml, zweites Trimester 298-1653 ng / ml und drittes Trimester 483-2256 ng / ml. Diese Ergebnisse ähnelten denen, die in der Literatur veröffentlicht wurden . Es gibt aber auch Studien, die die in unserer eigenen Forschung erhaltenen Referenzwerte von D-Dimeren nicht bestätigen . Es scheint, dass Unterschiede in den Referenzwerten von D-Dimeren bei schwangeren Frauen z. B. auf unterschiedliche Schwangerschaftsrisikofaktoren in den untersuchten Proben zurückzuführen sein können.

In der vorliegenden Studie wurden die folgenden Bereiche für Fb-Konzentrationen festgelegt, die als Referenzbereiche vorgeschlagen werden könnten: erstes Trimester 2.64-6.56 g / l, zweites Trimester 3,40-8,53 g / l und drittes Trimester 3,63-9,14 g / L. Solche hohen Fb-Konzentrationen, insbesondere der obere Referenzwert, werden nur in einigen Literaturstellen bestätigt . In anderen Studien waren die Konzentrationsbereiche niedriger . Diese Unterschiede können auf unterschiedliche Ethnien der Stichprobenpopulationen zurückzuführen sein. Es ist jedoch auch erwähnenswert, dass einige Forscher im Vergleich zur vorliegenden Studie noch höhere Konzentrationsbereiche von Fb erhalten haben . Dies kann auf unterschiedliche Methoden zur Bestimmung der Fb-Konzentrationen oder auf spätere Probenahmestellen innerhalb derselben Trimester zurückzuführen sein.

Die Analyse koexistierender Risikofaktoren (Rauchen und Schwangerschaftsdiabetes) kann auch nützlich sein, um Unterschiede zwischen Studien zu erklären, was ein zusätzliches Ziel der vorliegenden Studie war. Zur Erinnerung: Neben der gesamten Stichprobe (1. Gruppe) wurden auch drei überlappende Gruppen schwangerer Frauen analysiert: Frauen ohne Risikofaktoren (2. Gruppe), Frauen mit einem Risikofaktor (3. Gruppe) und Frauen mit zwei Risikofaktoren (Gruppe 4). Die Referenzwerte wurden um Risikofaktoren angepasst, wie in den Abbildungen 3 und 4 dargestellt. Die Gruppe mit zwei Risikofaktoren (Gruppe 4) ist bemerkenswert. Diese hatten die höchsten Konzentrationen an D-Dimeren und Fibrinogen im 2. und 3. Trimester. Unserer Meinung nach könnte dies auf die gleichzeitigen Auswirkungen von Schwangerschaftsdiabetes (GDM) und Rauchen zurückzuführen sein. Gemäß der verfügbaren Literatur kann Schwangerschaftsdiabetes eine Blutgerinnung aufgrund einer erhöhten Thrombozytenaktivierung, einer erhöhten Gerinnungsfaktorsynthese, einschließlich Fibrinogen, und einer verringerten fibrinolytischen Aktivität verursachen . Das Auftreten von Hyperfibrinogenämie nahm, wie in der Literatur, mit jedem Trimester zu, und dies war besonders bei Schwangerschaftsdiabetes ausgeprägt . In früheren Studien wurde auch eine höhere Konzentration von Fibrinogen mit GDM im Vergleich zu ohne GDM beobachtet . Frühere Studien haben jedoch keine eindeutigen Veränderungen der proinflammatorischen Zytokinspiegel (IL-2, IL-6 und IL-8) gezeigt, was auf eine andere Ursache für eine durch GDM komplizierte Schwangerschaftshyperfibrinogenämie hinweisen könnte als auf eine Entzündung .

Wie bereits erwähnt, zeigte die vorliegende Studie eine Tendenz zu höheren Fibrinogenkonzentrationen mit GDM im Vergleich zu ohne GDM, die am stärksten im 3. Trimester exprimiert wurde. Unserer Meinung nach bestätigt diese Beziehung die Hypothese, dass Schwangerschaftsdiabetes ein wichtiger Risikofaktor für Hyperfibrinogenämie und den thrombotischen Zustand ist, der mit dem Verlauf der Schwangerschaft zunimmt.

Laut Literaturberichten ist Rauchen neben Schwangerschaftsdiabetes ein wichtiger Risikofaktor für einen thrombotischen Zustand in der Schwangerschaft . Einige Studien haben gezeigt, dass Rauchen zur Bildung einer systemischen Entzündungsreaktion beiträgt, wie durch erhöhte Konzentrationen von Akutphasenproteinen angezeigts (hauptsächlich C-reaktives Protein und Fibrinogen) und eine Erhöhung der absoluten Leukozytenzahl . Diese Berichte deuten darauf hin, dass Nikotinismus-induzierte Entzündungen ein wichtiger Faktor für das Fortschreiten des thrombotischen Zustands sind, wie durch erhöhte D-Dimer-Spiegel bei Rauchern angezeigt . Frühere Studien haben gezeigt, dass Frauen im Vergleich zu Männern möglicherweise empfindlicher auf Bestandteile des Tabakrauchs reagieren . Rauchende Frauen haben im Vergleich zu nichtrauchenden Frauen und Männern einen erhöhten Thrombozytenumsatz aufgrund einer erhöhten Thrombozytenaggregation, was die Wirkung des Rauchens auf das Fortschreiten des thrombotischen Zustands bestätigt . Mit der Analyse der Auswirkungen des Rauchens in unserer Studie wurde jedoch keine signifikante Wechselwirkung zwischen Zigarettenrauchen und Schwangerschaft sowohl für D-Dimer- als auch für Fibrinogenspiegel nachgewiesen. Trotzdem sollte auf den signifikanten Einfluss von Nikotinismus mit Schwangerschaftsdiabetes (Gruppe 4) geachtet werden, mit signifikant höheren Konzentrationen sowohl für D-Dimere als auch für Fibrinogen.

4.1. Einschränkung der Studie

Eine Einschränkung dieser Studie sind die relativ kleinen Stichprobengrößen. Da in der verfügbaren Literatur keine Berichte über die Korrektur von Referenzwerten von D-Dimeren und Fibrinogen mit den Risikofaktoren GDM und Rauchen gefunden wurden, glauben wir, dass trotz der geringen Anzahl von Frauen in den Studiengruppen die Werte berücksichtigt werden sollten. Zweifellos besteht eine Stärke der Studie darin, dass die Beurteilung der D-Dimer- und Fibrinogenspiegel in allen drei Trimestern bei denselben Frauen durchgeführt wurde, wodurch die Auswirkungen der interindividuellen Variabilität auf die erzielten Ergebnisse beseitigt wurden.

5. Schlussfolgerungen

Zusammenfassend wurde festgestellt, dass eine physiologische Schwangerschaft mit einem fortschreitenden Anstieg der D-Dimer- und Fibrinogenspiegel einhergeht, und dieser Anstieg schien durch Risikofaktoren für Thrombosen, in diesem Fall durch Schwangerschaftsdiabetes und Nikotinismus, verstärkt zu werden. Daher sollten D-Dimer- und Fibrinogen-Referenzwerte für diese Risikofaktoren korrigiert werden. Darüber hinaus schließen wir, dass schwangere Frauen mit Schwangerschaftsdiabetes aufgrund einer ausgeprägteren Hyperfibrinogenämie eine erhöhte Prädisposition für die Entwicklung einer perinatalen Venenthrombose haben können.

Für schwangere Frauen werden die folgenden D-Dimer-Referenzwertbereiche vorgeschlagen: im ersten Schwangerschaftstrimester 167-721 ng / ml; im zweiten Schwangerschaftstrimester 298-1653 ng / ml; und im dritten Schwangerschaftstrimester: 483-2256 ng / ml und Fibrinogen-Referenzwertbereiche: im ersten Trimester 2,64-6,56 g / l; im zweiten Trimester 3,40-8,53 g / l; und im dritten Trimester 3,63-9,14 g / L. Bei Patienten mit Diabetes und Nikotinismus waren die Referenzbereiche höher, hauptsächlich im 2. und 3. Trimester, wie folgt: D-Dimerbereiche: 167-638 ng / ml (1. Trimester), 282-3474 ng / ml (2. Trimester), und 484-4486 ng / ml (3. Trimester) und Fibrinogenbereiche: 3,34-6,73 g / l (1. Trimester), 3,40-8,84 g / l (2. Trimester) und 3,12-9,91 g / l (3. Trimester).

Datenverfügbarkeit

Die Daten, die zur Unterstützung der Ergebnisse dieser Studie verwendet wurden, sind auf Anfrage beim entsprechenden Autor erhältlich.

Interessenkonflikte

Die Autoren erklären keine Interessenkonflikte in Bezug auf diese Forschung.

Danksagungen

Die Forschung wurde vom Staatlichen Komitee für wissenschaftliche Forschung an der Pommerschen Medizinischen Universität unterstützt. Die Sprache wurde von einem englischen Muttersprachler überprüft.