Die Remyelinisierung wird durch eine Vielzahl von Faktoren aktiviert und reguliert, die Läsionsstellen umgeben, die die Migration und Differenzierung von Oligodendrozyten-Vorläuferzellen steuern. Die Remyelinisierung unterscheidet sich von der Entwicklungsmyelinisierung in der Struktur des gebildeten Myelins. Die Gründe dafür sind unklar, aber die ordnungsgemäße Funktion des Axons wird unabhängig davon wiederhergestellt. Am interessantesten sind vielleicht die Hemmungs- und Förderungsfaktoren dieses physiologischen Prozesses. Eine Möglichkeit, diesen Prozess zu verfolgen, besteht darin, verschiedene Proteinaktivierungssequenzen zu verfolgen, die gezeigt haben, wie schnell die Remyelinisierung nach einer Verletzung (innerhalb weniger Tage) beginnt.
Eigenschaften remyelinisierter axonsEdit
Der bemerkenswerteste Beweis dafür, dass eine Remyelinisierung an einem Axon stattgefunden hat, ist seine dünne Myelinscheide, die von einem Oligodendrozyten erzeugt wird, obwohl der Grund, warum die neue Myelinscheide dünner ist, unklar bleibt. Dies kann im g-Verhältnis quantifiziert werden, dem Verhältnis zwischen dem Durchmesser des Axons selbst und dem Außendurchmesser der myelinisierten Faser. Remyelinisierte Axone neigen dazu, Werte näher an 1 zu haben, was auf eine dünnere Myelinscheide hinweist als die natürlich myelinisierten. Die Unterschiede im g-Verhältnis sind bei kleineren Axonen weniger offensichtlich.
Myelinscheiden im ZNS.
Das dünnere Myelin stellt nicht nur den Schutz des Axons vor Abbau wieder her, sondern stellt auch eine schnellere Leitungsgeschwindigkeit wieder her. Die Leitungsgeschwindigkeit ist jedoch nicht so stark wie natürlich myelinisierte Axone und die Knoten von Ranvier neigen dazu, breiter zu sein, was zu einer geringeren Abdeckung des Axons durch Myelin führt als natürlich.
OPC involvementEdit
Oligodendrozyten-Vorläuferzellen oder OPCs sind die Hauptzellen, die für die Remyelinisierung demyelinisierter Axone verantwortlich sind. Es gibt zwei physiologische Veränderungen, die bei OPCs auftreten müssen, damit eine Remyelinisierung auftritt. Sobald ein Signal gesendet wird, dass eine Remyelinisierung erforderlich ist, migrieren OPCs zuerst zum beschädigten Axon. Dieser Prozess kann durch Mikroglia oder Astrozyten an der verletzten Axonstelle signalisiert oder verstärkt werden, die wandernde OPC-Pfade stimulieren Von dort müssen sich die Zellen von Vorläufern zu Präoligodendrozyten, dann prämyelinisierenden Oligodendrozyten und schließlich reifen Oligodendrozyten unterscheiden. Diese Oligodendrozyten können dann beschädigte Axone mit neuen Myelinscheiden umwickeln. Dieser Prozess der Differenzierung durch mehrere Phasen hat viele involvierte und direkte Wege und Faktoren, die für den Abschluss dieses Prozesses notwendig sind. Es ist leicht, die Remyelinisierung mit dem Versagen einer Reihe von Wegen vollständig zu stoppen.
Ausbreitungsfaktorenbearbeiten
Eine der Schwierigkeiten bei der Untersuchung der Remyelinisierung ist die Vielzahl von Faktoren, die bei der Differenzierung von Oligodendrozyten-Vorläufern eine Rolle spielen. Während einige Faktoren fördern und andere hemmen, sind immer noch einige Faktoren, von denen bekannt ist, dass sie beteiligt sind, noch nicht genug verstanden, um zu wissen, ob sie fördern, hemmen oder beides tun. Viele Faktoren sind schlecht verstanden und unterliegen während der Forschung großen Veränderungen.
Zytokine und Chemokinebearbeiten
Zytokine vermitteln Entzündungsreaktionen, die die Pathogen- und Debris-Clearance fördern, so dass weitere Gewebeschäden vermieden werden. Zu viel kann Zelltod bedeuten, aber das Versagen, Zytokine überhaupt bei der Remyelinisierung zu vermehren, führt zu einem Mangel an Debris Clearance an einer beschädigten Axonstelle; Es wurde gezeigt, dass dieser Aufbau von Myelin und Oligodendrozyten-Debris die Differenzierung von Oligodendrozyten-Vorläuferzellen hemmt. Insbesondere fördern Zytokine TNFR2 und schließlich TNF-alpha, das eine Schlüsselrolle bei der Zelldifferenzierung spielt.
Es wurde auch gezeigt, dass Chemokine daran beteiligt sind, Immunzellen zu Stellen von Axonläsionen zu führen, um Entzündungen und die Entfernung von Ablagerungen zu erleichtern und möglicherweise die OPCs-Migration zu Läsionsstellen zu steuern. Chemokine sind also direkt an der Migration und Differenzierung von OPCs beteiligt. Die spezifischen Chemokine, die an jedem dieser beiden Prozesse beteiligt sind, sind bekannt: CXCL12 hängt mit der Migration zusammen und die Differenzierung nimmt mit einem Anstieg von CXCR7 und einem Rückgang von CXCR4 zu. Bei bestimmten demyelinisierenden Erkrankungen wurde gezeigt, dass CXCL12 vermindert ist, was möglicherweise eine Rolle beim Versagen der Demyelinisierung spielt. Auf diesem Gebiet muss noch viel erforscht werden, da bestimmte Chemokine wie CXCR2 eine Rolle bei Entzündungen und Reparaturen spielen, jedoch auf unbekannte Weise über viele Kontroversen.
Signalwegebearbeiten
Es wurde vorgeschlagen, dass LINGO1, ein Zellrezeptor, an der Regulation der Remyelinisierung beteiligt ist. Es wird angenommen, dass es nicht nur die Axonregeneration hemmt, sondern auch die Oligodendrozytenreifung reguliert, indem es die OPC-Differenzierung hemmt. Tierexperimentelle Studien legen nahe, dass, wenn ein LINGO1 gehemmt wird, die OPC-Differenzierung und damit die Remyelinisierung an demyelinisierten Stellen gefördert werden kann. Es ist auch bekannt, dass die LINGO1-Genexpression RhoA aktiviert, was ebenfalls eine Rolle bei der Hemmung spielen kann. Der Aufbau von Myelin-Trümmern könnte für die Förderung des LINGO1-Signals und die allgemeine Hemmung verantwortlich sein.
Der Notch-1-Rezeptorweg ist ein weiterer Weg, der die Differenzierung von OPCs hemmt. Wenn die Liganden Jagged1 und Delta, die von Axonen, Neuronen und Astrozyten produziert werden, stimuliert werden und an die Membran binden, wird die Oligodendrozytenreifung gehemmt. Dieser Weg kann trotz seiner Differenzierungshemmung auch die Migration erleichtern. In einigen Experimenten führte die Veränderung des Signalwegs, so dass die Differenzierung erhöht wurde, zu einer Abnahme der Proliferation von OPCs. Es kann andere Liganden geben, die entweder fördernde oder hemmende Wirkungen haben, wenn sie an den Notch-1-Rezeptor gebunden sind.
Es wurde gezeigt, dass der Wnt-β-Catelin-Weg auch die Remyelinisierung hemmt, wenn er im Körper dysreguliert ist. Es wurde gezeigt, dass demyelinisierende Krankheiten diese Dysregulation verursachen. Mögliche Gene, die an diesem Weg beteiligt sind, sind TCF4 und OLIG2, die beide in hohen Mengen in Bereichen exprimiert werden, in denen die Remyelinisierung durch demyelinisierende Krankheiten versagt hat.
Transkriptionsfaktorenbearbeiten
Die Genexpression ist möglicherweise der wichtigste Faktor für das Verständnis der Remyelinisierung und kann der Schlüssel zum Verständnis der Behandlung demyelinisierender Krankheiten sein. OLIG1 hat sich als kritisch für die Entwicklungsmyelinisierung erwiesen und kann auch für die Remyelinisierung wichtig sein. OLIG2 und TRF4 haben sich auch als wichtig erwiesen, insbesondere im Wnt-β-Catenin-Signalweg, höchstwahrscheinlich bei der Hemmung der Remyelinisierung. NKX2-2 ist ein Gen, das für ein Protein kodiert, das die Anzahl der OPCs in geringen Mengen erhöhen kann und möglicherweise mit OLIG2 in irgendeiner Weise arbeitet, um OPCs zu reifen Oligodendrozyten zu differenzieren. Da mehr Gene, die an der Remyelinisierung beteiligt sind, gefunden und vernetzt werden, wird mehr über Förderung und Hemmung verstanden.
Androgenrezeptor (AR) und Testosteronbearbeiten
In einem Mausmodell wurde gezeigt, dass Testosteron, das durch den AR wirkt, bei der Remyelinisierung durch Oligodendrozyten wichtig ist.Dieselben Autoren stellen fest, dass sich das AR aus einem duplizierten Gen zufällig mit der Entwicklung von Myelin bei Wirbeltieren mit Kiefer entwickelt hat.
Andere Faktorenbearbeiten
Es ist bekannt, dass mit zunehmendem Alter die Effizienz (sowohl die Geschwindigkeit als auch die Größe) der Remyelinisierung an demyelinisierten Axonen abnimmt. Dies hängt wahrscheinlich mit der Herunterregulation bestimmter exprimierter Gene mit zunehmendem Alter zusammen. Die Forschung dazu ist besonders wichtig bei älteren Menschen, deren Myelin und Axone anfälliger für eine Degeneration im ZNS sind.
Semaphorine der Klasse 3 (SEMA3s), die ursprünglich als Axonleitmoleküle identifiziert wurden, spielen eine Rolle bei der Remyelinisierung. Zum Beispiel modulieren SEMA3s die Rekrutierung von Oligodendrozyten-Vorläuferzellen und deren Differenzierung in Oligodendrozyten. Darüber hinaus ist bekannt, dass SEMA3a Schwann-Zellen abstößt.
Wachstumsfaktoren sind aktive Polypeptide, die die Differenzierung und das biologische Wachstum in responsiven Zellen steuern. Es hat sich gezeigt, dass sie eine herausragende Rolle spielen. Aufgrund der Vielzahl dieser Faktoren ist es schwierig, spezifisch zu studieren, aber das Verständnis kann bei der Behandlung von demyelinisierenden Krankheiten groß sein. Einige der untersuchten Faktoren sind EGF (von dem bekannt ist, dass es die Myelinisierung verstärkt), IGF-1, PDGF und FGF
Toll-Like-Rezeptoren sind ebenfalls an der Remyelinisierung beteiligt und hemmen höchstwahrscheinlich die Remyelinisierung und die OPC-Differenzierung. Es gibt eine Vielzahl von Arten dieser Rezeptoren, aber die meisten von ihnen neigen dazu, insbesondere in den chronischen Stadien demyelinisierender Erkrankungen zuzunehmen, was darauf hindeutet, dass sie möglicherweise an einem Remyelinisierungsversagen beteiligt sind.
microRNA ist nicht gut verstanden, kann aber eine untergeordnete oder wichtige Rolle bei der Remyelinisierung spielen. microRNA kann eine Rolle bei der Reduktion von CD47 spielen, was die Phagozytose von Myelin fördert. Es wurde gezeigt, dass bestimmte microRNAs die OPC-Differenzierung durch ihre Beteiligung und Aufrechterhaltung von Genen fördern, die OPCs undifferenziert halten.