Enfermedad de Norrie

La enfermedad de Norrie es un trastorno genético hereditario que afecta a la retina y que generalmente conduce a la ceguera. Además de los síntomas oculares congénitos, algunos pacientes sufren de otros síntomas sistémicos, como pérdida de audición y problemas de aprendizaje o de comportamiento.

Los pacientes con enfermedad de Norrie pueden desarrollar desprendimiento de retina, cataratas, leucocoria, atrofia del iris y otros problemas de desarrollo en el ojo. Un número importante de pacientes también tendrá características psicóticas o incoherencia de movimientos.

La mayoría de los pacientes nacen con audición normal; sin embargo, el inicio de la pérdida auditiva es muy común en la segunda década de la vida. Se estima que alrededor del 15% de los pacientes desarrollan todas las características de la enfermedad.

La enfermedad afecta casi solo a los bebés varones, debido a su herencia recesiva ligada al cromosoma X.

La enfermedad de Norrie (ND; OMIM 310600) es un trastorno raro ligado al cromosoma X que resulta de una mutación en el gen NDP que afecta principalmente al ojo. Se caracteriza por retinopatía que conduce a la ceguera en los bebés varones al nacer o poco después . Las características sistémicas variables incluyen retrasos en el crecimiento y el desarrollo con deterioro cognitivo y / o trastornos del comportamiento, enfermedad vascular periférica, así como pérdida auditiva neurosensorial.

Enfermedad

La enfermedad de Norrie es el fenotipo más grave en el espectro de las Retinopatías relacionadas con el PND , un grupo que incluye: vítreo primario hiperplásico persistente (VPPH), vítreo exudativo familiar ligado al cromosoma X (VEFV), retinopatía del prematuro relacionada con el PND (ROP) y enfermedad de Coats.

Las retinopatías relacionadas con el NDP son enfermedades determinadas genéticamente heredadas de forma ligada al cromosoma X y causadas por mutaciones en el gen NDP. Se caracterizan por cambios fibrosos y vasculares de la retina al nacer que progresan a lo largo de la infancia o la adolescencia y causan diferentes grados de discapacidad visual. La mayoría de estos también incluyen diversas características sistémicas que pueden variar a lo largo y dentro de las familias.

Otros nombres para esta enfermedad incluyen: ND, NDP, Síndrome de Anderson-Warburg, síndrome de Norrie-Warburg, síndrome de Whitnall-Norman, atrofia bulbórica hereditaria, ceguera episkopi, síndrome de iritis fetal, degeneración óculo-acústica cerebral progresiva congénita, oligofrenia microftalmus y pseudoglioma congénito.

Etiología

La enfermedad de Norrie es un trastorno genético ligado al cromosoma X que resulta de mutaciones en el gen NDP (Xp11.4-p11.3)(GeneID: 4693) que codifica la proteína norrin, que participa en el desarrollo vascular del ojo y el oído. Las variantes patógenas que interrumpen la formación normal de proteínas causan disgenesis retiniana que a su vez da lugar al fenotipo ocular mencionado. Dado que norrin también se expresa en otros sistemas del cuerpo, los efectos del trastorno son pleiotrópicos.

Hay más de 75 variantes patógenas del gen NDP (incluidas las deleciones) que causan la enfermedad de Norrie, y muchas mutaciones son nuevas o al menos raras, como cabría esperar de un trastorno que conduce a una reducción en la aptitud reproductiva. Si bien la penetrancia es completa (100%) en los hombres afectados, las hembras portadoras generalmente no tienen evidencia de enfermedad, excepto en raras ocasiones por una pérdida auditiva parcial o un fenotipo ocular leve. Esto podría ocurrir, presumiblemente secundario a la inactivación no aleatoria del cromosoma X, o si ambas copias del gen NDP tienen mutaciones, lo que podría ser el caso en familias consanguíneas o debido a una mutación somática espontánea.

Epidemiología

La enfermedad de Norrie es un trastorno raro; se desconoce su incidencia y prevalencia exactas, pero se han descrito más de 400 casos. Los pacientes afectados son casi siempre hombres, mientras que las mujeres son portadoras. No está asociado con ningún grupo racial o étnico específico, y en realidad se ha reportado en todos los grupos, incluidos los de Europa central y del norte, los estadounidenses de ascendencia europea, los afroamericanos, los Franco-Canadienses, los Hispanos, los chinos y los japoneses. Aunque ningún grupo étnico parece predominar, la mayoría de los individuos reportados en las descripciones originales de la enfermedad de Norrie eran de Escandinavia (Dinamarca).

Factores de riesgo

Dado que es un trastorno hereditario genéticamente, no se conocen factores de riesgo ni predisposición racial para esta enfermedad.

Patología general

Una vasculopatía retiniana parece ser el cambio ocular patológico primario subyacente a la reacción fibrótica secundaria y la hemorragia vítrea asociada. También puede ocurrir pérdida de células ganglionares retinianas. La histología muestra necrosis hemorrágica de una masa glial indiferenciada. El principal defecto parece estar en la neurorretina con ausencia de células ganglionares y displasia de las capas restantes. Después de la progresión, muchos ojos se vuelven físicos.

Fisiopatología

El gen NDP proporciona instrucciones para una proteína llamada norrin, que participa en las vías de señalización molecular que afectan el desarrollo de los tejidos. Los estudios sugieren que norrin puede desempeñar un papel en la señalización de Wnt, que es importante para la división celular, la adhesión, la migración y muchas otras actividades celulares. Norrin es uno de los muchos ligandos que pueden unirse a ciertos receptores de membrana celular llamados receptores encrespados. Norrin se une al receptor frizzled-4 (producido a partir del gen FZD4) e inicia un proceso que regula la actividad de ciertos genes. Se cree que esta vía afecta los procesos moleculares que son cruciales para el desarrollo normal del ojo y otros sistemas corporales. En particular, parece desempeñar un papel fundamental en la especialización de las células de la retina y en el establecimiento de un suministro de sangre a la retina y al oído interno.

Se han identificado más de 75 mutaciones en el gen NDP en personas con enfermedad de Norrie. Estas mutaciones afectan la capacidad de la proteína norrin de unirse con frizzled-4, interfiriendo con la especialización de las células retinianas. Como resultado, masas de células retinianas inmaduras se acumulan en la cámara vítrea. La interrupción del papel de norrin en el establecimiento de los vasos sanguíneos que irrigan el ojo también eventualmente causa que algunos de los tejidos retinianos se descompongan. Todo esto se manifiesta en los signos y síntomas oculares típicos descritos en la enfermedad.

Norrin también se expresa en otros sistemas corporales, y los efectos del trastorno pueden ser generalizados, incluyendo discapacidad intelectual, convulsiones, problemas de comportamiento y retraso en el desarrollo. Las anomalías específicas y su gravedad dependen del tipo y la ubicación de la mutación del gen NDP. Las mutaciones que eliminan partes del gen NDP impiden la producción de norrin y dan lugar a problemas graves que afectan a múltiples sistemas además de los ojos. Las mutaciones que eliminan o cambian aminoácidos individuales generalmente producen efectos menos extendidos.

Diagnóstico

La enfermedad de Norrie y otras enfermedades relacionadas con el PND se diagnostican mediante la combinación de los hallazgos oculares clínicos característicos y pueden confirmarse mediante pruebas genéticas moleculares. Estas pruebas pueden identificar variantes patógenas en aproximadamente el 95% de los machos afectados. No hay ensayos bioquímicos o funcionales disponibles para el diagnóstico.

Las pruebas genéticas moleculares se utilizan para algo más que un diagnóstico confirmatorio. Actualmente también se puede utilizar para probar posibles hembras portadoras, para el diagnóstico prenatal y el diagnóstico genético preimplantacional. Existen tres tipos de pruebas genéticas moleculares clínicas. En aproximadamente el 85% de los hombres, se detectan mutaciones sin sentido y en empalme del gen NDP y deleciones parciales o totales mediante análisis de secuencias. Además, el análisis de eliminación/duplicación se puede utilizar para detectar el 15% de las eliminaciones submicroscópicas que no se pueden probar con el análisis de secuencias. Este método también se utiliza para probar hembras portadoras. La última prueba utilizada es el análisis de enlaces, que se realiza cuando las dos primeras opciones no están disponibles. El análisis de vínculos también se recomienda para aquellas familias que tienen más de un miembro afectado por la enfermedad. Las pruebas prenatales para embarazos de riesgo son posibles si se ha identificado la mutación causante de la enfermedad en la familia.

Antecedentes

La enfermedad de Norrie se describió por primera vez como un síndrome hereditario definido en Acta Ophtalmologica en 1961. En este informe, Mette Warburg, oftalmóloga danesa, informó de que una familia presentaba siete casos de una enfermedad degenerativa hereditaria a lo largo de siete generaciones. El primer miembro de la familia que fue estudiado a fondo fue un niño de 12 meses. En la familia mencionada, cinco de los siete casos desarrollaron sordera más tarde en la vida. Además, en cuatro de los siete, se determinó que la capacidad mental era baja. Después de que Warburg investigara literatura bajo varias categorías médicas, descubrió 48 casos similares que creía que también eran causados por esta enfermedad. Luego sugirió que esta enfermedad se llamara así en honor al oftalmólogo danés Gordon Norrie (1855-1941), quien fue un cirujano altamente reconocido en el Instituto Danés para Ciegos durante 35 años.

Norrie fue en realidad el primer investigador en describir estos casos familiares de ceguera congénita en 1927, aunque no los reconoció como un síndrome clínico. Otros médicos anteriores a Warburg, incluyendo a Taylor (1959 en Episkopi, Grecia), Roberts (1937), Whitnall, Norman (1940) y Stephens (1947) informaron familias con afecciones similares que más tarde se asumieron como casos de la enfermedad de Norrie. Sin embargo, Warburg fue quien amplió aún más la descripción clínica para incluir la pérdida de audición y la discapacidad intelectual, señaló la heredabilidad ligada al cromosoma X de la enfermedad y definió aún más las características de la enfermedad.

Examen físico

En el examen externo, la enfermedad de Norrie a menudo se presenta al nacer o poco después con leucocoria. La microftalmia es otra posible presentación inicial. En la biomicroscopia con lámpara de hendidura, los iris, las cámaras anteriores, la córnea, la presión intraocular y el tamaño del globo pueden ser normales al nacer, aunque también se pueden observar atrofia del iris, cataratas, una cámara anterior superficial y sinequias. Una distinción importante de esta enfermedad es su predisposición a manifestaciones bilaterales y simétricas.

En la fundoscopia, tanto en recién nacidos como en bebés, el hallazgo clásico es una masa elevada, brillante y de color amarillo grisáceo que reemplaza la retina y es visible a través de un cristalino transparente. Estas masas se conocen como» pseudogliomas » porque se parecen a los tumores. El desprendimiento parcial o completo de retina evoluciona durante los primeros meses. Esta masa consiste en células retinianas inmaduras y puede ser aparente unos días después del nacimiento o no notarse hasta semanas o meses después. Estos cambios retinianos son responsables de la leucocoria notada. Es importante recordar la enfermedad de Norrie en el posible diagnóstico diferencial de cualquier caso de leucocoria (especialmente casos bilaterales).

Signos y síntomas

Los hallazgos oculares en hombres con enfermedad de Norrie son variados, pero generalmente bilaterales y simétricos. A menudo están presentes al nacer y son en su mayoría progresivas, desde la infancia hasta la infancia.

El trastorno principal es la degeneración de la retina que se produce en el útero y resulta en ceguera al nacer o en la primera infancia. Este fallo visual es causado por el desarrollo anormal de la retina. A medida que se desarrolla el desprendimiento de retina, se puede ver una masa de color amarillo grisáceo en la parte posterior del ojo. Esto puede confundirse con un tumor, y a veces se menciona como «pseudoglioma», que es un término inespecífico para cualquier afección que se asemeje al retinoblastoma. El «pseudoglioma» puede tener diversas causas, como inflamación, hemorragia, traumatismo, neoplasia o malformación congénita, y a menudo muestra compromiso unilateral. Otros signos oculares incluyen opacificación del cristalino (catarata), atrofia del iris, sinequias anteriores y/o posteriores, y desarrollo de una cámara anterior superficial con oclusión de los tractos de salida que puede resultar en un aumento de la presión intraocular. Esto a su vez puede producir glaucoma y dolor. A medida que la displasia tisular progresa, estos cambios pueden ir seguidos de opacificación corneal, queratopatía de banda calcifica, pérdida de presión intraocular y contracción del globo (bulbi de fisis). En las etapas finales de ND, las córneas aparecen lechosas y opacificadas; los globos aparecen pequeños y hundidos en la cavidad orbital.

Además, la microftalmia puede estar presente al nacer, las pupilas pueden estar dilatadas y los iris pueden ser hipoplásicos. La mayoría de los pacientes son ciegos desde el nacimiento o eventualmente lo desarrollan durante el curso de la enfermedad.Hallazgos cognitivos / conductuales: Aproximadamente 30-50% de los hombres con fenotipo ND tienen alteraciones conductuales mal caracterizadas o retraso en el desarrollo / discapacidad intelectual y pueden mostrar características psicóticas. Las anomalías incluyen autismo o comportamiento similar al autismo, depresión y afectos lábiles. El trastorno conductual más generalizado en hombres y niños con ND es el autismo o características similares al autismo (27%), incluidos los problemas de perseverancia e integración sensorial. El segundo problema de comportamiento más común es el afecto lábil, con hasta un 25% de los pacientes que presentan este hallazgo. La variabilidad intra e interfamiliar en la expresión de las dificultades cognitivas y conductuales es común.Se ha notificado un fenotipo neurológico grave que incluye espasmos infantiles y convulsiones crónicas en hasta el 9% de los pacientes. La demencia es poco frecuente, pero puede ocurrir al final de la edad adulta.

Hallazgos auditivos: La mayoría de los hombres con ND desarrollan una pérdida auditiva neurosensorial insidiosa y progresiva a partir de la adolescencia con una edad media de 12 años, aunque el rango de presentación de esta pérdida puede ser de 5 a 48 años. Los datos audiológicos sugieren que la anomalía reside en la cóclea (específicamente, la estría vascular) y que la función del sistema auditivo retrococlear y cerebral es normal. La pérdida auditiva temprana es neurosensorial, leve y asimétrica. La descripción de la pérdida de audición es homogénea, y la mayoría de los pacientes describen pérdida de audición episódica, inicialmente de alta frecuencia, de gravedad variable, con un deterioro lento con el tiempo y tinnitus presente durante gran parte de esa duración. Muchos describen mesetas largas y a veces recuperación parcial de algo de audición. A la edad de 35 años, la pérdida auditiva es grave, simétrica y de amplio espectro. La discriminación del habla se conserva relativamente bien, incluso cuando la pérdida del umbral es grave . Hallazgos vasculares: La enfermedad vascular periférica parece ser un hallazgo clínico asociado en varios hombres afectados. Se han notificado pacientes con úlceras por estasis venosa, venas varicosas y disfunción eréctil (DE). Estos hallazgos están presentes en casi todos los casos de hombres mayores de 50 años, tal vez como resultado de angiopatía de vasos pequeños. Cabe destacar que una cantidad significativa de pacientes con ND experimentan DE a una edad temprana (entre los 16 y los 30 años).

En los casos genéticos moleculares más complejos (deleción de PND), otras características clínicas pueden incluir insuficiencia grave del crecimiento, anomalías endocrinas o retraso mental grave.

Diagnóstico clínico

La presentación clásica de un paciente con ND incluye ceguera congénita, pérdida auditiva progresiva y trastornos cognitivo-psicosociales. Se debe sospechar la enfermedad de Norrie (o cualquier retinopatía relacionada con el PND) en individuos con los siguientes hallazgos oculares:

• Insuficiencia visual congénita / ceguera
• Compromiso bilateral, a menudo simétrico de los ojos
• Vítreo primario hiperplásico persistente, vasos hialoides, cámara anterior superficial y hemorragias vitreorretinianas.
• Puede haber microftalmia y cataratas.
• Presencia de cambios retinianos fibrosos y vasculares retrolentales al nacer (leucocoria) con cambios progresivos a lo largo de la infancia o la adolescencia.

Existe una cantidad significativa de variabilidad clínica. Otras manifestaciones clínicas pueden ser pérdida auditiva neurosensorial progresiva, post-lingual y deterioro cognitivo o alteración del comportamiento.

Las variantes patógenas en retinopatías relacionadas con PND van desde la enfermedad clásica de Norrie (ND) hasta la vítreorretinopatía exudativa familiar ligada al cromosoma X (FEVR), algunos casos de vítreo primario hiperplásico persistente (VPPH), enfermedad de Coats y retinopatía avanzada del prematuro (ROP). Estos fenotipos parecen ser un continuo de hallazgos retinianos con considerable superposición.

Procedimientos diagnósticos

Una vez establecida la sospecha clínica, para caracterizar aún más esta enfermedad, se recomiendan las siguientes evaluaciones:Examen oftalmológico completoevaluación audiológica básica Evaluación del desarrollo de Europa (si no se cumplen los hitos del desarrollo)Evaluación del comportamiento (según sea necesario)Consulta de genética clínica

El diagnóstico definitivo de una retinopatía relacionada con el NDP (incluida la END) se establece en un probanda con la identificación de una variante patógena en el gen NDP mediante pruebas genéticas.

Una estrategia de pruebas genéticas es la prueba molecular de NDP. Primero se realiza un análisis de secuencia, seguido de un análisis de deleción/duplicación si no se encuentra ninguna variante patógena. Una estrategia alternativa de pruebas genéticas es el uso de un panel de múltiples genes que incluye NDP y otros genes de interés, los genes incluidos y los métodos utilizados en los paneles de múltiples genes varían según el laboratorio y con el tiempo. En los casos muy infrecuentes en que no se identifica una variante patógena conocida del PND, se puede considerar el análisis de vinculación en familias con más de un miembro de la familia afectado. Los estudios de vínculos se basan en un diagnóstico clínico preciso de las retinopatías relacionadas con el PND en los miembros de la familia afectados y en una comprensión precisa de las relaciones genéticas en la familia. El análisis de vínculos depende de la disponibilidad y disposición de los miembros de la familia a someterse a pruebas. Los marcadores utilizados para el enlace del PND son altamente informativos y están estrechamente vinculados al locus del PND; por lo tanto, se pueden usar en muchas familias con retinopatías relacionadas con el PND con una precisión superior al 95%. En las familias informativas, el análisis de vínculos también se puede utilizar para determinar el estado portador de una mujer en riesgo.

Prueba de laboratorio

No se dispone de ensayos bioquímicos o funcionales.

Diagnóstico diferencial

1. Retinoblastoma
2. Retinopatía del prematuro
3. Vítreo primario hiperplásico persistente
4. Vítreorretinopatía exudativa familiar (ligada al cromosoma X o autosómica dominante)
5. Enfermedad de Coats
6. Síndrome de Walker-Warburg
7. Trisomía 13

El diagnóstico diferencial puede incluir retinoblastoma (RB), que se considera si la presentación ocular es predominantemente la de un seudoglioma unilateral. Debido a que la presentación habitual del DE es bilateral, el diagnóstico de RB no siempre es una consideración. El examen fundoscópico puede distinguir entre los dos trastornos. También se pueden considerar otros trastornos relacionados con mutaciones de NDP, como la retinopatía del prematuro en etapas posteriores, la vítreo primario hiperplásico persistente, la vitreorretinopatía exudativa familiar ligada al cromosoma X y la enfermedad de coats. La displasia retiniana que se presenta en el ND puede ser indistinguible de la displasia que se encuentra en la trisomía 13 y el síndrome de Walker–Warburg (en este último caso asociado con lisencefalia).

La enfermedad de Norrie no se considera en el diagnóstico diferencial de discapacidad intelectual y/o pérdida auditiva neurosensorial progresiva en ausencia de los rasgos oculares característicos.

Manejo

El tratamiento de la enfermedad de Norrie requiere los esfuerzos coordinados de un equipo de especialistas. Los oftalmólogos, pediatras, audiólogos y otros profesionales de la salud pueden necesitar planificar de manera sistemática e integral el tratamiento de un niño afectado.

Tratamiento general

El tratamiento de los individuos con enfermedad de Norrie está dirigido a los síntomas específicos que son aparentes en cada paciente. La cirugía puede ser necesaria para extirpar cataratas y tratar el desprendimiento de retina. Estos esfuerzos pueden prevenir phthisis bulbi, pero no va a mejorar la visión. Se han notificado tratamientos intrauterinos más tempranos, así como vitrectomía temprana, en intentos por preservar la visión, pero hasta ahora no hay pruebas lo suficientemente concluyentes como para justificar un enfoque de tratamiento sistemático.Los audífonos pueden ser beneficiosos para las personas con pérdida de audición y, por lo general, tienen éxito en la adultez media o tardía. Cuando la audición se ve afectada significativamente, un implante coclear también es una opción. Otro tratamiento es sintomático y de apoyo.

La intervención temprana y la educación especializada adecuada son importantes para garantizar que los niños con la enfermedad de Norrie alcancen su máximo potencial. Los servicios que pueden ser beneficiosos incluyen educación especial de recuperación o personalizada, otros servicios médicos, sociales y / o vocacionales.El asesoramiento genético es importante para la evaluación del riesgo genético en los miembros de la familia.

Terapia médica

En la actualidad no hay terapia médica útil para las manifestaciones oculares de la enfermedad. Los problemas de comportamiento son un desafío de por vida para muchas personas con la enfermedad de Norrie y para sus tutores/cuidadores, estén presentes o no discapacidad intelectual o deterioro cognitivo. La intervención y la terapia son de apoyo y están dirigidas a maximizar las oportunidades educativas.Es posible que se justifique un ensayo empírico de medicamentos psicotrópicos, aunque ningún estudio ha abordado o apoyado el uso de medicamentos específicos para el tratamiento de la enfermedad de Norrie.

Seguimiento médico

Se recomienda el monitoreo de rutina de la visión y la audición, que incluye:-Seguimiento de rutina con un oftalmólogo en todas las personas con retinopatía relacionada con el PND, incluso cuando la visión está gravemente reducida.- Monitoreo rutinario de la audición para que la pérdida de audición se pueda detectar de forma temprana y manejar adecuadamente-Observación para detectar evidencia clínica de estasis venosa u otros signos de enfermedad vascular.- Seguimiento de las anomalías del desarrollo y del comportamiento por parte de profesionales especiales de recuperación.

El tiempo de seguimiento se decidirá de forma individual, dependiendo de la gravedad y las manifestaciones de cada paciente.

Cirugía

La mayoría de los hombres con el fenotipo clásico de la enfermedad de Norrie (ND) tienen desprendimiento completo de retina al nacer, por lo que la cirugía puede no ofrecer mucho con respecto a la preservación de la vista.El tratamiento para un desprendimiento de retina menos que completo incluye cirugía, terapia con láser y / o crioterapia con la posibilidad de mejores resultados si se realiza a tiempo stage.In las etapas progresivas, el desarrollo de aumento de la presión intraocular también puede requerir cirugía de glaucoma. En raras ocasiones, en los casos más graves, se requiere enucleación del ojo para controlar el dolor ocular.

Se deben proporcionar audífonos para corregir la pérdida de audición y, por lo general, son exitosos hasta bien entrada la edad adulta media o tardía. Se debe considerar la implantación coclear cuando la función audiológica asistida por audición se vea afectada de forma significativa.

Algunos informes han descrito fotocoagulación con láser exitosa al nacer, ayudando a preservar cierto grado de capacidad visual. Otros informes mencionan que la vitrectomía temprana (realizada a los 12 meses de edad) ayuda con el mantenimiento documentado de la percepción de la luz en al menos un ojo. No se han realizado estudios clínicos sistemáticos que indiquen un método de tratamiento quirúrgico preferido que pueda utilizarse en todos los pacientes, especialmente en lo que respecta a la variabilidad de la enfermedad.Cada paciente debe ser estudiado individualmente para ver si la cirugía es una posibilidad y para encontrar las mejores opciones de tratamiento.

Asesoramiento genético

Se debe ofrecer asesoramiento genético a todas las familias afectadas.

La enfermedad de Norrie y otras retinopatías relacionadas con el PND se heredan de forma ligada al cromosoma X (aunque en raras ocasiones pueden producirse mutaciones de novo). Los machos afectados transmiten la variante patógena a todas sus hijas (que serán portadoras) y a ninguno de sus hijos. Las hembras portadoras tienen un 50% de probabilidades de transmitir la variante patógena a cada niño; los varones que hereden la variante patógena se verán afectados, y las hembras que hereden la variante patógena serán portadoras y generalmente no se verán afectadas. Si se ha identificado la variante patógena en la familia, es posible realizar pruebas de detección de portadores para familiares femeninos en situación de riesgo y pruebas prenatales para embarazos de mayor riesgo.

Riesgo para los miembros de la familia

Padres de un proband masculino:

• El padre de un proband masculino no está afectado ni es portador.
• La mayoría de las madres de un probanda masculino son portadoras de una variante patógena de NDP, incluso cuando los antecedentes familiares son negativos.
• En raras ocasiones, los machos afectados tienen una variante patógena de novo. Las mujeres portadoras pueden tener una variante patógena hereditaria o de novo.
• Las mujeres que tienen un hijo afectado y otro pariente afectado son heterocigotos obligados (portadoras).

Sibilancias de un probanda masculino (El riesgo depende del estado portador de la madre):

• Si la madre del probanda tiene una variante patógena de NDP, la probabilidad de transmitirla en cada embarazo es del 50%. Los sibings masculinos que hereden la variante patógena se verán afectados; los sibings femeninos que hereden la variante patógena serán portadores y generalmente no se verán afectados.
• Si la variante patógena no se ha identificado en el ADN extraído de los leucocitos de la madre, el riesgo de formación de sibilancias es bajo pero mayor que el de la población general debido a la posibilidad de mosaicismo de la línea germinal.

Descendencia de un probanda macho:

• Los hombres con una retinopatía relacionada con el PND transmitirán la variante patógena del PND a todas sus hijas, que serán portadoras, y a ninguno de sus hijos.

Otros miembros de la familia de un proband masculino:

• Las tías maternas del proband pueden estar en riesgo de ser portadoras de una variante patógena de NDP y la descendencia de las tías, dependiendo de su sexo, puede estar en riesgo de ser portadoras o afectadas.

Detección de portadoras

La identificación de portadoras femeninas requiere:

• Identificación previa de la variante patógena del PND en la familia;

O

• Si no se dispone de un varón afectado para las pruebas, las pruebas genéticas moleculares se realizarán primero mediante análisis de secuencia y, si no se identifica ninguna variante patógena del PND, mediante análisis de deleción / duplicación.

O

• Análisis de ligadura si el análisis de secuencias y el análisis de deleción no identifican una variante patógena, la estructura de la familia es adecuada para los estudios de ligadura y se dispone de los miembros de la familia necesarios para las pruebas.

Planificación familiar

• El momento óptimo para determinar el riesgo genético, aclarar el estado de portador y discutir la disponibilidad de pruebas prenatales es antes del embarazo.

• Es apropiado ofrecer asesoramiento genético (incluida la discusión de los riesgos potenciales para la descendencia y las opciones reproductivas) a adultos jóvenes que están afectados, son portadores o están en riesgo de serlo.

Pronóstico

El pronóstico ocular es precario y la mayoría de los pacientes desarrollan ceguera en el curso de la enfermedad. La salud general es normal. La esperanza de vida se puede acortar por riesgos generales asociados con discapacidad intelectual, ceguera y/o pérdida de audición, como un mayor riesgo de trauma, neumonía por aspiración y complicaciones del trastorno convulsivo.

Recursos adicionales

• NIH / U. S. Biblioteca Nacional de Medicina – Genética Referencia para el Hogar https://ghr.nlm.nih.gov/condition/norrie-disease
• La Base de Datos de Enfermedades Oculares Hereditarias de la Universidad de Arizona de Ciencias de la Salud http://disorders.eyes.arizona.edu/disorders/norrie-disease
• Orphanet-Enfermedades Raras http://www.orpha.net/consor/cgi-bin/OC_Exp.php?Expert=649
• Organización Nacional de Trastornos Raros https://rarediseases.org/rare-diseases/norrie-disease/
• Asociación de Enfermedades de Norrie https://www.norriedisease.org/research
• OMIM http://omim.org/entry/310600

1. Holmes, enfermedad de L. B. Norrie syndrome un síndrome ligado al cromosoma X de malformación retiniana, retraso mental y sordera. Nuevo Ing. J. Med. 284: 367-368, 1971.
2. 2.0 2.1 Nikopoulos K, Venselaar H, Collin RW, et al. Descripción general del espectro de mutaciones en la vitreorretinopatía exudativa familiar y la enfermedad de Norrie con identificación de 21 variantes nuevas en FZD4, LRP5 y NDP. Hum Mutat. Junio de 2010; 31 (6): 656-66.
3. 3.00 3.01 3.02 3.03 3.04 3.05 3.06 3.07 3.08 3.09 3.10 3.11 Sims KB. Actualizado:Julio 23,2009 . Retinopatías Relacionadas con el PND. En: GeneReviews at GeneTests: Medical Genetics Information Resource (base de datos en línea). Derechos de autor, Universidad de Washington, Seattle. 1997-2012. Disponible en http://www.genetests.org.
4. 4.0 4.1 4.2 Chamney S, McLoone E, Willoughby CE. Mutación en el gen de la enfermedad de Norrie (NDP) asociada con vitreorretinopatía exudativa familiar. Ojo (Lond). 2011 Dec; 25 (12): 1658.
5. 5.0 5.1 5.2 Walsh MK, Drenser KA, Capone A Jr, Trese MT. Enfermedad de Norrie vs vitreorretinopatía exudativa familiar. Arch Ophthalmol. Junio de 2011;129 (6): 819-20.
6. 6.0 6.1 6.2 Dickinson JL, Sale MM, Passmore A, FitzGerald LM, Wheatley CM, Burdon KP, Craig JE, Tengtrisorn S, Carden SM, Maclean H, Mackey DA (2006). «Mutaciones en el gen NDP: contribución a la enfermedad de Norrie, vitreorretinopatía exudativa familiar y retinopatía del prematuro». Experimento Clin Oftalmol. 34 (7): 682–8.
7. 7,0 7,1 7,2 GC Negro, Perveen R, Bonshek R, Cahill M, Clayton-Smith J, Lloyd IC, McLeod D. Enfermedad de la retina de Coats (telangiectasia retiniana unilateral) causada por mutación somática en el gen NDP: un papel de norrin en la angiogénesis retiniana. Hum Mol Genet. 1999;8:2031–5.
8. 8.0 8.1 8.2 8.3 8.4 Donnai, D., Mountford, R. C., Read, A. P. Norrie disease resulting from a gene deletion: clinical features and DNA studies. J. Med. Genet. 25: 73-78.
9. Chen ZY, Hendriks RW, Jobling MA, et al. Aislamiento y caracterización de un gen candidato para la enfermedad de Norrie. Nat Genet. 1992 Jun;1 (3): 204-8.
10. Berger W, Meindl A, van de Pol TJ, et al. Aislamiento de un gen candidato para la enfermedad de Norrie mediante clonación posicional. Nat Genet. 1992;: 199-203.
11. 11,0 11,1 Xu Q, Wang Y, Dabdoub A, Smallwood PM, Williams J, Woods C, Kelley MW, Jiang L, Tasman W, Zhang K, Nathans J. Desarrollo vascular en la retina y el oído interno: control mediante Norrin y Frizzled-4, un par de ligandos y receptores de alta afinidad. Celular. 2004 Mar 19; 116 (6): 883-95.
12. 12.0 12.1 Drenser KA, Fecko A, Dailey W, Trese MT. Aspecto fenotípico característico de la retina en la enfermedad de Norrie. Retina. 2007;27:243–6.
13. 13.0 13.1 Schuback DE, Chen ZY, Craig IW, Breakefield XO, Sims KB. Mutaciones en el gen de la enfermedad de Norrie. Hum Mutat. 1995;5(4):285-92.
14. Sims KB, Irvine AR, Good WV. Enfermedad de Norrie en una familia con una portadora femenina manifestante. Arch Ophthalmol. 1997;115:517-519.
15. 15.0 15.1 15.2 15.3 15.4 15.5 15.6 Enfermedad de Roche O. Norrie. Enciclopedia Orphanet, julio de 2005. Disponible en: http://www.orpha.net
16. 16.0 16.1 Warburg, M. Enfermedad de Norrie: un nuevo seudotumour bilateral hereditario de la retina. Acta Ophthal. (Copenh) 39: 757-772, 1961.
17. 17.0 17.1 Norrie, G. Nogle Blindhedsaarsager: en oversigt. Hospitalstidende 76: 141-147, 1933.
18. 18.0 18.1 18.2 18.3 18.4 18.5 18.6 18.7 Smith SE, Mullen TE, Graham D, Sims KB, Rehm HL. Enfermedad de Norrie: Manifestaciones clínicas extraoculares en 56 pacientes. Am J Med Genet A. 2012 Jul 11.
19. Clevers señalización H. Wnt: Ig – norrin el dogma. Curr Biol. 2004 Jun 8;14 (11): R436-7.
20. Ye X, Smallwood P, Nathans J. Expresión del gen de la enfermedad de Norrie (Ndp) en el ojo, el oído y el cerebro de ratón en desarrollo y adulto. Patrones de Expr de Genes. 2011 Jan-Feb; 11 (1-2): 151-5.
21. Lenzner S, Prietz S, Feil S, Nuber UA, Ropers HH, Berger W. Análisis global de expresión génica en un modelo de ratón para la enfermedad de Norrie: afectación tardía de células fotorreceptoras. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2002 Sep; 43 (9): 2825-33.
22. Paes KT, Wang E, Henze K, Vogel P, Read R, Suwanichkul A, Kirkpatrick LL, Potter D, Newhouse MM, Rice DS. El encrespado 4 es necesario para la angiogénesis retiniana y el mantenimiento de la barrera sangre-retina. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2011;52:6452–61.
23. 23,0 23,1 Gal, A., Uhlhaas, S., Glaser, D., Grimm, T. Exclusión prenatal de la enfermedad de Norrie con marcadores de ADN flanqueantes. Ser. J. Med. Genet. 31: 449-453, 1988.
24. Taylor, P. J., Coates, T., Newhouse, M. L. Ceguera Episkopi: ceguera hereditaria en una familia grecochipriota. Brit. J. Ophthal. 43: 340-344, 1959.
25. Roberts, J. A. F. Microftalmia relacionada con el sexo a veces asociada con defectos mentales. Brit. Mediterráneo. J. 2: 1213-1216, 1937
26. Whitnall, S. E., Norman, R. M. Microftalmia y las vías visuales: un caso asociado con ceguera e imbecilidad, y relacionado con el sexo. Brit. J. Ophthal. 24: 229-244, 1940.
27. Stephens, F. E. Un caso de microftalmia ligada al sexo. J. Hered. 38: 307-310, 1947.
28. McKusick VA., eréctil. Online Mendelian inheritance in Man (OMIM). Baltimore. MD: The Johns Hopkins University; Entrada No: 310600; Última actualización: 3/3/10. Disponible en: http://omim.org/entry/310600.
29. 29.0 29.1 Duke-Elder, J. R. Pseudoglioma en los niños: aspectos de diagnóstico clínico y anatomopatológico.Sth. Mediterráneo. J. 51: 754-759, 1958.
30. Lewis RA. Enfermedad de Norrie. Guía de Enfermedades Raras de NORD. Lippincott Williams & Wilkins. Filadelfia, Pensilvania. 2003:655-656.
31. Lev, D., Weigl, Y., Hasan, M., Gak, E., Davidovich, M., Vinkler, C., Leshinsky-Silver, E., Lerman-Sagie, T., Watemberg, N. Una nueva mutación sin sentido en el gen NDP en un niño con enfermedad de Norrie y afectación neurológica grave, incluidos espasmos infantiles. Ser. J. Med. Genet. 143A: 921-924, 2007.
32. 32.0 32.1 Haplin C, Owen G, Gutiérrez-Espeleta GA, Sims K, Rehm HL. Características audiológicas de la enfermedad de Norrie. Ann Oto Rhinol Laryngol. 2005;114:533-538.
33. 33.0 33.1 Rehm HL, Zhang DS, Brown MC, Burgess B, Halpin C, Berger W, Morton CC, Corey DP, Chen ZY. Defectos vasculares y sordera neurosensorial en un modelo de ratón de enfermedad de Norrie. Neurocirujano. 2002 Jun 1;22 (11): 4286-92.
34. 34,0 34,1 34,2 Halpin C, Sims K. Veinte años de audiología en un paciente con enfermedad de Norrie. Int J Pediatr Otorrinolaringol. 2008;72:1705–10.
35. Michaelides M, Luthert PJ, Cooling R, Firth H, Moore AT. Enfermedad de Norrie e insuficiencia venosa periférica. Br J Ophthalmol. 2004 Nov;88(11): 1475. Errata en: Br J Ophthalmol. Mayo de 2005; 89 (5): 645.
36. Suárez-Merino B, Bye J, McDowall J, Ross M, Craig IW. Análisis de secuencias e identificación de transcripciones dentro de 1,5 MB de ADN eliminado junto con los genes NDP y MAO en pacientes con enfermedad de Norrie atípica que presentan un fenotipo profundo. Hum Mutat. Junio de 2001;17 (6): 523.
37. 37.0 37.1 Drenser KA, Walsh MK, Capone A Jr, Trese MT, Luo CK. Tratamiento prematuro de la enfermedad de Norrie. Oftalmología. 2011 Aug;118 (8): 1694-5.
38. 38.0 38.1 Kiernan DF, Blair MP, Shapiro MJ. El diagnóstico in utero de la enfermedad de Norrie y el láser temprano preservan la agudeza visual. Arch Ophthalmol. 2010 Oct;128 (10): 1382.
39. 39.0 39.1 39.0 39.1 Chow CC, Kiernan DF, Chau FY, Blair MP, Ticho BH, Galasso JM, Shapiro MJ. La fotocoagulación con láser al nacer previene la ceguera en la enfermedad de Norrie diagnosticada mediante amniocentesis. Oftalmología. 2010 Dec;117(12): 2402-6.
40. 40.0 40.1 Walsh MK, Drenser KA, Capone A Jr, Trese MT. Vitrectomía temprana eficaz para la enfermedad de Norrie. Arch Ophthalmol. Abril de 2010; 128 (4): 456-60.