Brentuximab-vedotin (tunnetaan myös nimellä SGN-035; Adcetris® by Seattle Genetics Inc.) on CD30: lle suunnattu vasta-aine-lääkekonjugaatti (ADC) tai immunokonjugaatti, joka ilmenee klassisessa Hodgkinin lymfoomassa (HL) ja systeemisessä anaplastisessa suurisolulymfoomassa (sALCL). CD30 (tuumorinekroositekijän reseptorin superfamily, member 8; TNFRSF8) on tyypin I transmembraanireseptori, joka jakaa sekvenssin homologian solunulkoisessa domeenissa muiden tuumorinekroositekijän (TNF) reseptorin superfamiperheen jäsenten kanssa.
CD30 esiintyy voimakkaasti Reed Sternbergin soluissa, suurissa, usein monitumaisissa soluissa, joilla on erikoinen morfologia ja epätavallinen immunofenotyyppi, jotka eivät muistuta mitään elimistön normaalia solua ja jotka muodostavat Hodgkinin taudin (HD) tunnusmerkin.
normaaleissa kudoksissa CD30: llä on rajoitettu ekspressioprofiili, joka rajoittuu aktivoituihin T-soluihin, aktivoituihin B-soluihin ja aktivoituihin luonnollisiin tappajasoluihin. Tämä ilmentymisprofiili tekee CD30: stä ihanteellisen kohteen Hodgkinin taudin monoklonaalisiin vasta-aineisiin (mAb) perustuville hoidoille.
Brentuximab-vedotin yhdistää khimeerisen anti-CD30-monoklonaalin (cAC10), joka on johdettu hiiren anti-CD30-vasta-aineen muuttuvan raskaan ja kevyen alueen AC10 fuusiosta ihmisen immunoglobuliinin vakion gamma1-raskaan ja kappa-valon alueen kanssa, proteaasi-cleavoituvan linkin kautta mikrotubulusta häiritsevään aineeseen, monometyyliuristatiini E: hen (MMAE), joka on dolastatiini 10: n synteettinen johdannainen, luonnollinen sytostaattinen valepeptidi, joka eristettiin alun perin merisimpukoista dorabella auricularia.
brentuximab-vedotiinin linker-järjestelmä, joka koostuu tiolreaktiivisesta maleimidokaproyylivälikappaleesta, dipeptidivaliinisitrulliinilinkistä ja itsestään immolatiivisesta, P-amino-bentsyylioksikarbonyylistä tai PABC: stä, välikappaleesta, on suunniteltu stabiiliksi verenkierrossa.
sitoutumisen jälkeen CD30: een solun pinnalla aloittaa internalisaation. Kun monometyyliuristatiini E on sisäistetty CD30-ilmentäviin kasvainsoluihin, monometyyliuristatiini E, joka saa aikaan voimakkaan sytostaattisen vaikutuksen estämällä mikrotubulusten kokoonpanoa, tubuliinista riippuvaista GTP-hydrolyysiä ja polymeraatiota, joka vapautuu proteolyyttisen pilkkoutumisen kautta
lopulta, kun se on sitoutunut tubuliiniin, monometyyliuristatiini E häiritsee solun mikrotubulusverkostoa, mikä puolestaan aiheuttaa solusyklin pysähtymisen ja johtaa CD30-ilmentävän kasvainsolun apoptoottiseen kuolemaan.
Rakenne
Kuva 1.0: MAB(Cac10)-Val-Cit-PABC-MMAE (Brentuximab–vedotin)
Brentuximab-vedotin on molekyylipainoltaan noin 153 kDa (149,2-152,8 kDa) . Kuhunkin vasta-ainemolekyyliin on kiinnittynyt noin 4 molekyyliä monometyyliuristatiini E: tä. lääkeaine valmistetaan vasta-aineen ja pienimolekyylisten komponenttien kemiallisella konjugaatiolla. Vasta-ainetta tuottavat nisäkkäiden kiinanhamsterin munasarja-tai CHO-solut. Pienimolekyylikomponentteja valmistetaan kemiallisella synteesillä.
Kuva 2,0: Brentuximab-vedotin on vasta-aine-lääkekonjugaatti, joka koostuu cac10-vasta-aineesta, joka on spesifinen ihmisen CD30: lle, erittäin voimakkaasta antimikrotubulusaineesta monometyyliuristatiini E: stä (MMAE) ja proteaasista, joka kiinnittyy kovalenttisesti MMAE: hen cac10: een.
farmakodynamiikka
Brentuximabivedotin aiheuttaa kasvainsolujen apoptoosin estämällä solusyklin etenemisen G2-M-vaiheesta sytosolisen mikrotuble-verkoston häiriintymisen kautta.
imeytyminen
Brentuximabivedotiinia annetaan vain laskimonsisäisenä infuusiona, jolloin imeytyminen on 100%.
proteiineihin sitoutuminen
Monometyyliuristatiini E sitoutuu plasman proteiineihin 68-82%: lla. Voimakkaasti proteiineihin sitoutuvat lääkkeet eivät todennäköisesti syrjäytä sitä.
metabolia
vain pieni osa monometyyliuristatiini E: stä tai MMAE: stä metaboloituu pääasiassa CYP3A4: n ja CYP3A5: n hapettumisen kautta.
eliminaatioreitti
Monometyyliuristatiini E eliminoituu ulosteen (72% muuttumattomana) ja virtsan kautta.
puoliintumisaika
terminaalinen puoliintumisaika on 4-6 päivää.
puhdistuma
monometyyliuristatiini E poistuu maksassa, mutta kvantitatiivisia tutkimuksia ei ole tehty.
toksisuus
vakavin potilailla havaittu toksinen reaktio on etenevä multifokaalinen leukoenkefalopatia. Muita toksisia oireita ovat luuydinsuppressio, infuusioreaktiot, perifeerinen neuropatia, Stevens-Johnsonin oireyhtymä ja tuumorilyysioireyhtymä.
hyväksyntä
tähän mennessä lääke on tarkoitettu relapsoituneiden HIV-ja sALCL-potilaiden hoitoon. Lääke ei ole tällä hetkellä hyväksytty konsolidointihoitoon HL-potilailla heti ASCT: n jälkeen.
hyväksyntä sisältää:
- Hodgkinin lymfooma (HL) autologisen kantasolusiirron (ASCT) epäonnistuttua
- HL potilailla, jotka eivät ole ASCT-kandidaatteja sen jälkeen, kun Vähintään 2 moniagenttista solunsalpaajahoitoa
- systeeminen anaplastinen suurisolulymfooma (sALCL) on epäonnistunut vähintään 1 moniagenttisen solunsalpaajahoidon
jälkeen nämä käyttöaiheet hyväksytään nopeutetulla hyväksynnällä kokonaisvasteen perusteella. Potilaiden raportoimien hoitotulosten tai eloonjäämisen paranemista ei ole osoitettu. Sääntelyviranomaisen mukaan näiden käyttöaiheiden hyväksynnän edellytyksenä voi olla varmennus ja kuvaus kliinisestä hyödystä varmistustutkimuksissa.
käynnissä on suuri määrä kliinisiä tutkimuksia (Vaihe I-IV). Brentuximab-vedotin on Seattle Genetics Inc: n markkinoima Adcetris®. Pohjois-Amerikassa ja Takeda Oncology muualla maailmassa.
Klikkaa tästä saadaksesi yleiskuvan muista brentuximab-vedotionilla tehdyistä kliinisistä tutkimuksista.
valmisteyhteenveto
- valmisteyhteenvedon Kohokohdat, mukaan lukien kehystetty varoitus (U. S.)- PDF
- valmisteyhteenveto (Eurooppa) – PDF
- pakkausseloste: Tietoa potilaalle-PDF
lääketieteellisesti tarpeellinen
perustuu National Comprehensive Cancer Network® (NCCN®) – verkostoon, joka on 26: n maailman johtavan syöpäkeskuksen yhteenliittymä, brentuximabivedotiinia pidetään lääketieteellisesti välttämättömänä sellaisten henkilöiden hoidossa, joilla on:
- Hodgkinin lymfooma (HL) ja jokin seuraavista
- autologisen hematopoieettisen kantasolusiirron (AHSCT)epäonnistuttua; tai
- sen jälkeen, kun vähintään kaksi aikaisempaa monilääkehoitohoitoa on epäonnistunut henkilöillä, jotka eivät ole AHSCT-kandidaatteja; tai
- sytoreduktiona ennen autologista tai allogeenista kantasolusiirtoa relapsoituneen tai refraktorisen Hodgkinin lymfooman hoitoon; tai
- varhaisena konsolidaatiohoitona autologisen kantasolusiirron jälkeen henkilöille, joilla on jokin seuraavista:
- primaari refraktorinen Hodgkin lymfooma (tutkijan määrittämän täydellisen remission epäonnistuminen); tai
- uusiutunut Hodgkinin lymfooma, jonka alkuperäinen remissio kesti alle 12 kuukautta; tai
- ekstranodaalinen osallistuminen ennen elinsiirtoa annettavan pelastavan kemoterapian alussa.
- anaplastinen suurisoluinen lymfooma (ALCL)
- systeeminen anaplastinen suurisoluinen lymfooma (sALCL), kun vähintään yksi aikaisempi monilääkkeinen solunsalpaajahoito on epäonnistunut.
- CD30 + ihon ALCL.
- Brentuximab-vedotin katsotaan tutkivaksi eikä lääketieteellisesti tarpeelliseksi, kun edellä mainitut kriteerit eivät täyty, ja kaikissa muissa indikaatioissa, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, mycosis fungoides ja Sezáryn oireyhtymä.
viite
Küppers R, Hansmann ML. Hodgkinin ja Reedin/Sternbergin sellissä. Int J Biochem Cell Biol. 2005 Maaliskuu; 37(3): 511-7.
Wahl AF, Klussman K, Thompson JD, Chen JH, Francisco LV, Risdon G, Chace DF, Siegall CB, Francisco JA. et al. Anti-CD30 monoklonaalinen vasta-aine SGN-30 edistää kasvun pysäyttämistä ja DNA: n pirstoutumista in vitro ja vaikuttaa kasvainten vastaiseen aktiivisuuteen Hodgkinin taudin malleissa. Cancer Res. 2002 Jul 1;62(13):3736-42.
Francisco JA, Cerveny CG, Meyer DL, Mixan BJ, Klussman K, Chace DF, Rejniak SX, et al. cac10-vcMMAE, anti-CD30-MONOMETYYLIURISTATIINI e konjugaatti voimakas ja selektiivinen antitumor aktiivisuus. Verenkierto. 2003 Aug 15; 102(4): 1458-65. Epub 2003 Huhti 24.
Bai R, Pettit GR, Hamel E. Dolastatin 10, merieläimestä johdettu voimakas sytostaattinen peptidi. Vinka-alkaloidisidosalueen kautta välittyvän tubuliinipolymeroinnin estäminen. Biochem Pharmacol. 1990 Jun 15; 39 (12): 1941-9.
Adcetris-valmisteen määräämistä koskevat tiedot. Seattle Genetics, Inc (Bothell, WA). Marraskuuta 2014.
Kuva: Brentuximab Vedotin (SGN35) Pakkauskuvitus 1.0: Structure of Brentuximab Vedotin Courtesy: Seattle Genetics, Inc. Kuvituskuva 2.0: Schematic Brentuximab vedotin. Courtesy EMEA/Committee for Medicinal Products For Human Use (CHMP). Käytetään luvalla.