Abstrakti
Eturauhasspesifinen antigeeni (PSA) on eturauhassyövän tärkein diagnostinen väline, mutta sillä on vakavia rajoituksia. Siksi eturauhassyövän ennusteeseen ja potilaiden seurantaan tarvitaan kipeästi herkempiä ja spesifisempiä biomarkkereita. Viimeaikaiset edistysaskeleet johtivat monien uusien diagnostisten/ennustavien tekniikoiden löytämiseen ja antoivat meille monia varteenotettavia ehdokkaita. Tässä asiakirjassa tarkastellaan lyhyesti lupaavimpia biomarkkereita, jotka koskevat niiden toteutusta seulonnassa, varhaisessa toteamisessa, diagnostisessa vahvistamisessa, ennusteessa ja terapeuttisen vasteen ennustamisessa tai taudin ja uusiutumisen seurannassa sekä niiden käyttöä mahdollisina terapeuttisina tavoitteina. Katsauksessa tarkastellaan myös eturauhassyövän merkkitutkimuksen mahdollisia tulevaisuuden suuntia.
1. Johdanto
eturauhassyöpä on miesten kuudes johtava syöpäkuolemien aiheuttaja (se on nyt toinen Yhdysvalloissa ja ensimmäinen Isossa-Britanniassa) . Vaikka on olemassa poikkeuksia, se ei ole erityisen aggressiivinen muoto syöpä, ja se on taipumus etäpesäkkeitä lähinnä luut ja imusolmukkeet . Eturauhassyövän kehittymiseen on osoitettu liittyvän monia tekijöitä, kuten ruokavalio ja genetiikka. Parantava hoito liittyy yleensä leikkaus, erilaisia sädehoidon, tai, harvemmin, kryokirurgia. Hormonihoitoa ja kemoterapiaa ei yleensä toteuteta, ellei tauti pääse pitkälle ja on ollut tapauksia, joissa hormonihoito on yhdistetty sädehoitoon .
eturauhassyövän diagnosoinnissa ja seurannassa on vuosien saatossa käytetty monia merkkiaineita. Eturauhasspesifinen antigeeni (PSA) on yleisin eturauhassyövän havaitsemiseen ja seurantaan käytetty markkeri, ja viime aikoihin asti PSA: ta pidettiin luotettavimpana eturauhassyövän ennustamiseen käytettävänä markkerina . Vuonna 1994 FDA hyväksyi PSA-testin käytön digitaalisen peräsuolen kokeen (DRE) yhteydessä oireettomien miesten eturauhassyövän testaamiseen. Yli 4,0 ng/mL: n veren PSA-tasot ovat merkki eturauhassyövästä. Tutkimukset ovat osoittaneet, että seerumin vapaan PSA: n tasot toimivat tarkempana merkkiaineena BPH: lle, kun taas α1-antikymotrypsiini-PSA-kompleksin tasot ennustavat tarkemmin eturauhassyöpää .
viime aikoina PSA-seulonta on kuitenkin jäänyt kiistanalaiseksi, sillä sitä havaitaan 30-50 prosentissa eturauhasen hyvänlaatuisen liikakasvun tapauksista ja vain 20 prosentissa eturauhassyöpätapauksista. Viimeaikaiset todisteet viittaavat siihen, että joillakin eturauhassyöpäpotilailla PSA-tasot voivat olla alle 4.0 ng / mL, kun taas PSA-tasoihin voivat vaikuttaa monet muut tekijät, kuten eturauhastulehdus, virtsatieinfektio ja hyvänlaatuinen eturauhasen liikakasvu (BPH) . Lisäksi BPH: n hoitoon käytetään erilaisia lääkkeitä (5α-reduktaasin estäjät eli Finasteridi ja dutasteridi), jotka alentavat PSA: ta veressä .
miehistä, joilla veren PSA-arvot ovat koholla, vain 25%: lla on yhteys eturauhassyöpään. Jotta saataisiin tarkempia lukemia PSA-tasojen ja eturauhassyövän välisestä yhteydestä, muut tekijät otetaan huomioon, kuten vapaa vs. kokonaispsa, Ikä (PSA kasvaa iän myötä), PSA-nopeus ja kaksinkertaistumisaika, pro-PSA ja siirtymävyöhykkeen PSA-tiheys . Nopeus tarkoittaa ihmisen PSA-tason muuttumisnopeutta ajan myötä ilmaistuna (ng/mL) vuodessa, kun taas kaksinkertaistumisaika tarkoittaa ajanjaksoa, jolloin veren PSA-pitoisuus kaksinkertaistuu. Pro-PSA viittaa useisiin inaktiivisiin PSA-esiasteisiin, joiden on ehdotettu liittyvän voimakkaammin eturauhassyöpään, kun taas PSA-tiheys viittaa veren PSA-tasoon jaettuna virtsaputken siirtymävyöhykettä ympäröivän eturauhasen sisäosan tilavuudella.
luotettavan merkkiaineen puuttuminen eturauhassyövän diagnosointia ja seurantaa varten luo kysyntää uusille, erityisille, herkille ja kustannustehokkaille biologisille merkkiaineille. Tässä katsauksessa aiomme keskittyä eturauhassyövän ennusteen ja potilasseurannan uusiin biologisiin merkkiaineisiin ja mahdollisuuteen kohdistaa niitä eturauhassyövän hoidon merkkiaineiksi.
2. Ihanteellinen merkkiaine
vain muutamat merkkiaineet ovat kestäneet ajan kokeen ja päässeet kliinisiin kokeisiin. Ihanteellisen kasvainmarkkerin tärkeimmät ominaisuudet ovat sen spesifisyys tietylle kasvaintyypille ja sen herkkyys, ja sen pitäisi myös antaa ennakkovaroitus ennen kliinistä diagnoosia. Merkkiaineen tasot kuvaavat tarkasti kohdekasvaimen etenemistä tai taantumista. Lyhyt puoliintumisaika mahdollistaisi toistuvat sarjamittaukset. Lopuksi toteamiskokeen olisi oltava halpa ja ei-invasiivinen, jotta potilaiden seulonta olisi mahdollista ja jotta myös suurin osa potilaista voisi hyväksyä sen. Lopuksi, kasvain liittyvät markkereita pitäisi pystyä ennustamaan metastasoitunut puhkeamista tai, edistyneissä vaiheissa, määrittää metastasoituneen leviämisen .
3. Nykyiset eturauhassyövän merkkiaineet
yleishavaintotekniikoiden nopea kehitys on mahdollistanut suuren määrän uusia mahdollisia biomarkkereita; hiljattain tehty eturauhassyöpäkudosnäytteitä koskeva tutkimus on kuitenkin osoittanut, että RNA-transkriptien ja proteiinituotteiden vastaavuus vaihtelee vain 48-64% välillä . Koska proteiinit ovat solun todellisia funktionaalisia molekyylejä, suuri osa nykytutkimuksesta on siirtynyt kohti pelkästään proteiinimarkkereiden määritelmää. Lupaavimmat eturauhassyövän merkkiaineet ovat muun muassa eturauhasspesifinen kalvoantigeeni (PSMA), eturauhasen kantasoluantigeeni (PCA), varhainen eturauhassyövän antigeeni (EPCA), zeste homolog-geenin 2 (EZH2) tehostaja ja urokinaasiplasminogeenin aktivaattori (uPA) .
PSMA on tyypin II integraalikalvoinen glykoproteiini, jonka todettiin alun perin vuonna 1987 olevan merkittävästi yli-ilmentynyt eturauhassyöpäpotilaiden epiteelisoluissa. Sen jälkeen se on käynyt läpi useita arviointeja vaihtelevin tuloksin. Psma: n herkkyys ja spesifisyys eturauhasen adenokarsinooman erottamisessa muista syöpätyypeistä ovat 65, 9% ja 94, 5%. Jotkut uskovat, että sitä voidaan käyttää taudin etenemisen tarkistamiseen hoidon jälkeen. Se voi myös osallistua eturauhassyövän radiologiseen kuvantamiseen ja sitä on tutkittu mahdollisena kohteena monoklonaalisille vasta-aineille eturauhassyövän torjumiseksi sen yliekspression vuoksi, vaikka sen tehtävä eturauhassyövässä on vielä epäselvä .
PSCA on eturauhasspesifinen glykosyylifosfatidyyliinositoliin ankkuroitu glykoproteiini, joka on ilmaistu solun pinnalla. Useat tutkimukset ovat osoittaneet korrelaatiota PCA: n ja eturauhassyövän läsnäolon, vaiheen, etenemisen ja etäpesäkkeiden välillä. Lisäksi, PCA RNA on havaittavissa ääreisveressä käyttämällä reaaliaikaista PCR (RT-PCR), näkökohta, joka on toteutettu kiertävä tuumorisolu (CTC) havaitseminen, kun taas proteiinituote voi toimia kohde monoklonaalisia vasta-aineita, koska se sijaitsee tuumorisolujen pinnalla. Tämän seurauksena se on erittäin lupaava biologinen merkkiaine .
EPCA on eturauhassyöpään liittyvä ydinsyöpään liittyvä rakenneproteiini. Verikoe, jossa käytetään epca-entsyymivälitteistä immunosorbenttimääritystä, on osoittanut 92-prosenttista herkkyyttä ja 94-prosenttista spesifisyyttä eturauhassyövälle, mikä viittaa mahdollisesti erittäin hyödylliseen biomarkkeriin .
EZH2 kuuluu proteiinien polycomb-ryhmään, ja se osallistuu geenien transkriptionaalisen repressiivisen tilan ylläpitämiseen peräkkäisten solusukupolvien aikana. EZH2 toimii pääasiassa geenien äänenvaimentimena. EZH2-yliekspressio voi edistää syöpää histonin metylaation lisääntymisen vuoksi, mikä hiljentää kasvainsuppressorigeenien ilmentymisen. Sen ilmentyminen lisääntyy merkittävästi metastaattisessa eturauhassyövässä verrattuna paikalliseen eturauhassyöpään ja lokalisoidussa eturauhassyövässä verrattuna hyvänlaatuiseen eturauhassyöpään . Tällä hetkellä EZH2: lle ei ole verikoetta, mutta se voi osoittautua hyödylliseksi biologiseksi markkeriksi etäpesäkkeiden vaarassa olevien potilaiden tunnistamiseksi .
uPA-akseli osallistuu kasvaimen kehityksen eri vaiheisiin, joten se voi toimia mahdollisena hoitokohteena. Tulokset osoittavat, että kohonneet verenkierrossa olevat uPA-ja uPA-reseptoritasot (uPAR) ovat yhteydessä eturauhassyövän vaiheeseen ja luuston etäpesäkkeisiin. Lisäksi uPA: ta on kuvattu voimakkaaksi uusiutumisen ennustajaksi radikaalin prostatektomian jälkeen .
Transmembraaniproteaasi seriini 2 (TMPRSS2) on entsyymi, jota ihmisessä koodaa androgeenisäädelty TMPRSS2-geeni. Sen tehtävä eturauhassyövässä on E26-transformaatiospesifisten (ETS) transkriptiotekijöiden, kuten päästökauppajärjestelmään liittyvän geenin (ERG) ja ETS-translokaation variantin 1 (ETV1) yliekspressio geenien fuusion kautta . TMPRSS2 – erg-fuusiogeeni on usein läsnä ihmisen eturauhassyövässä (50%), eikä sitä havaita normaalissa eturauhasessa tai BPH: ssa . On ehdotettu, että erg-yliekspressio helpottaa eturauhassyövän etenemistä edistämällä androgeenien riippumattomuutta androgeenireseptorin signaloinnin häiriintymisen kautta . Tmprss2-ERG-transkriptien noninvasiivinen toteaminen on mahdollista virtsasedimenteissä reaaliaikaisen PCR: n avulla, mikä osoittaa 93%: n spesifisyyden eturauhassyövälle. Tämä tekniikka suoritetaan yleensä yhdessä digitaalisen peräsuolen tutkimuksen (DRE) kanssa ja sen jälkeen . Kun se yhdistetään eturauhassyövän antigeeni 3: een (PCA3), herkkyys kasvaa 62%: sta (pelkästään PCA3) 72%: iin (yhdistetty) tinkimättä spesifisyydestä . Nämä seikat muodostavat tmprss2-ERG: n, joka on itsessään tehokas diagnostiikkatyökalu ja toimiva tapa parantaa muiden lupaavien biomarkkereiden tehokkuutta.
tutkimuksia yleisillä syöpämarkkereilla tehdään myös mahdollisen yhteyden määrittämiseksi eturauhassyöpään, ja tavoitteena on antaa tarkkuus eturauhassyövän havaitsemisessa, kun sitä käytetään yksin tai yhdessä jonkin eturauhassyöpään liittyvän merkkiaineen kanssa. Lupaavimmat yleiset syöpämerkit eturauhassyövän havaitsemiseen ovat transforming growth factor-β1 (TGF-β1) ja interleukiini-6 (IL-6). TGF-β1 on mukana solujen proliferaatio, redifferentiation, angiogeneesi, ja epiteelin mesenkymaalinen siirtyminen (EMT), prosessi, jolla epiteelisolut menettävät solun polariteetti ja solu-soluun tarttuminen, saamassa vaeltavia ja invasiivisia ominaisuuksia, ja se on liittynyt etäpesäke eturauhassyöpämalleissa . Tulokset ovat kuitenkin epävarmoja sen korrelaatiosta eturauhassyövän etenemiseen . IL-6 on sytokiini, jolla on suuri määrä biologisia toimintoja, mukaan lukien immuunivasteen säätely. Sen on osoitettu stimuloivan solujen kasvua androgeenista riippumattomissa eturauhassyöpäsoluissa, mutta estävän sitä androgeeniriippuvaisissa eturauhassyöpäsoluissa . Viimeaikaiset tutkimukset ovat esittäneet ajatuksen TGF-β1: n ja IL-6: n yhteiskäytöstä parantaakseen mahdollisuuksia ennustaa imusolmukemetastaaseja tarkasti .
tutkimukset ovat osoittaneet, että E-cadheriinin menetys korreloi eturauhaskasvaimen etenemisen kanssa ja että E-cadheriini on kliinisen taudin etenemisen ennustetekijä . Toisaalta n-cadherinin nousu on osoitettu olevan merkittävä eturauhassyövän uusiutumisen ennustaja radikaalin prostatektomian jälkeen, joten se on yksi harvoista biomarkkereista, jotka pystyvät tarjoamaan tietoa eturauhassyövän hoidon seurannasta . Lisätiedot ovat osoittaneet merkittävää korrelaatiota androgeenien aiheuttaman kohonneen ZEB1-ilmentymän ja eturauhassyövän korkeiden Gleason-pisteiden välillä . Tämä tarkoittaa, että ZEB1 voisi toimia mahdollisena biomarkkerina ennustettaessa eturauhassyövän etäpesäkkeiden leviämistä.
EMT: lle altistetut syöpäsolut kehittävät kantasoluja muistuttavia ominaisuuksia, joista käytännössä tulee kiertäviä kantasoluja. Näissä soluissa on sekä kasvain-että mesenkymaalimerkkejä . Pahanlaatuisten epiteelisolujen, CTCs: n, olemassaolo veressä on tunnettu yli sadan vuoden ajan, ja se on yhdistetty etäpesäkkeisiin. Verenkierrossa olevien kasvainsolujen (CTC) määrän veressä on ehdotettu toimivan eturauhassyöpää ennustavina markkereina, erityisesti tapauksissa, joissa on luustometastaaseja . Viime vuosina on kehitetty erilaisia lähestymistapoja ennen CTCs: n havaitsemista eri kasvaimissa. Jokaisella näistä lähestymistavoista on erillisiä etuja ja haittoja, joista merkittävimpiä ovat herkkyys ja spesifisyys . Tällä hetkellä on olemassa diagnostisia alustoja, jotka on suunniteltu havaitsemaan CTC: t, jotta voidaan tiettyyn pisteeseen asti varmistaa, onko kemoterapia onnistunut ja onko syöpä uusiutumassa .
4. IGF-järjestelmä
insuliinin kaltainen kasvutekijä (IGF) / kasvutekijöiden insuliiniperhe on järjestelmä, jolla on kriittinen rooli useiden kudosten kehityksessä ja kasvussa sekä kokonaisaineenvaihdunnassa. Se koostuu kolmesta eri reseptorista: IGF-1-reseptorista (IGF-1r), IGF-2-reseptorista (IGF-2R) ja insuliinireseptorista (IR), kolmesta eri ligandista (IGF-1, IGF-2 ja insuliini) sekä kuudesta kiertävästä IGF: ää sitovasta proteiinista (IGFBP1-6) .
toistaiseksi tiedeyhteisö on vakuuttunut, ilman päinvastaista tietoa, että IGF-1-Järjestelmä ei ole luonteeltaan onkogeeninen. Aktivoidut reseptorit eivät ole genotoksisia eivätkä aiheuta DNA-mutaatioita tai muunlaisia DNA-vaurioita . Ne vaikuttavat kuitenkin vakavasti solusyklin etenemiseen ja työntävät soluja lisääntymään hälyttävällä nopeudella, kun niiden säätelyyn vaikutetaan, kuten syöpätapauksissa.
aiemmin on yritetty selvittää, voitaisiinko mitään IGF-akselin osaa (ligandeja, reseptoreita tai sitovia proteiineja) käyttää luotettavana biologisena merkkiaineena eturauhassyövän ja eturauhassyövän etäpesäkkeiden osalta kiistanalaisin tuloksin . Koska kohonneet IGF-1-ja IGF-1r-tasot on yhdistetty moniin syöpätyyppeihin ja etäpesäkkeisiin, niitä ei voida käyttää eturauhassyövän merkkiaineina ainakaan erikseen niiden spesifisyyden puutteen vuoksi . Tietyt tiedot osoittivat, että PSA / IGF-1-suhde pystyi erottamaan eturauhassyövän ja BPH: n, mutta se sai osakseen kritiikkiä . Toistaiseksi IGF-1 -, IGF-1R-ja IGFBP3-tasot ovat osoittautuneet vain mahdollisiksi, mutta puutteellisiksi eturauhassyövän riskimarkkereiksi. On kuitenkin olemassa tietoja, jotka tukevat ajatusta, että IGF-1: tä ja IGF-1r: ää voitaisiin käyttää biomarkkereina eturauhassyövän ja eturauhassyövän etäpesäkkeiden pitkälle edenneissä vaiheissa . Tämä voi olla merkittävää verrattuna joihinkin muihin mainittuihin biomarkkereihin.
reseptorin fosforylaatio ligandien sitoutumisen kautta johtaa välillisesti MAPK/ERK -, AKT-ja RAS/RAF-reittien aktivoitumiseen. Tämä tekee IGF-1r: stä ihanteellisen kohteen useille kokeellisille hoidoille . IGF1-merkinantojärjestelmään keskittyvät syöpästrategiat kuuluvat yleensä kahteen luokkaan: neutraloivat vasta-aineet ja IGF-1r-kinaasiaktiivisuuden pienimolekyyliset estäjät. Osa niistä testataan nyt kliinisellä tasolla yhdessä syöpäpotilaiden tavanomaisten kemoterapeuttisten tai täsmälääkkeiden kanssa.
monoklonaaliset vasta-aineet kohdistavat IGF-1r: ää yleensä sen solunulkoiseen domeeniin. Näiden vasta-aineiden sitoutumisella on lisänä IGF-1r: n säätelyn alentaminen edistämällä sen sisäistämistä. Useimmilla kliinisissä tutkimuksissa testatuilla vasta-aineilla ei ole havaittu haittavaikutuksia . Vasta äskettäin tiedettiin, että vaikka nämä vasta-aineet estävät IGF-1: n sitoutumisen IGF-1r: ään, ne myös aktivoivat IGF-1r: ää (vähäisemmässä määrin) sitoutumalla siihen . Ratkaisu tähän viittaa näiden vasta-aineiden käyttöön yhdessä muiden vasta-aineiden tai terapeuttisten tekijöiden kanssa, jotka kohdistuvat IGF-1r: n solunsisäisiin reitteihin.
IGF-1r ei kuitenkaan ole ainoa IGF1-akselin osa, johon neutraloivat vasta-aineet ovat kohdistuneet. Aiemmin on yritetty rakentaa anti-IGF-1-monoklonaalisia vasta-aineita huonolla menestyksellä . Nykyään painopiste on siirtynyt kokonaan kohti IGF-1r: ää.
analyyttisen teknologian kehittymisen myötä IGF-1r: n rakenteen luonnehdinta on kehittynyt. Tämä tieto helpottaa IGF-1r: ään kohdistuvien pienimolekyylisten inhibiittorien suunnittelua ja käyttöä. on kuitenkin erittäin tärkeää, että niiden ja IR: n välillä ei ole ristireaktiivisuutta. Tällä hetkellä useimmat näistä pienimolekyylisistä inhibiittoreista joko osoittavat suurta toksisuutta tai ne eivät ole läpäisseet vaiheen II kliinisiä tutkimuksia .
IGF-1-järjestelmään keskittyvät syöpästrategiat ovat vielä tutkimusvaiheessa, mutta niiden vaikutukset eturauhassyöpään eivät liittyneet huikeaan menestykseen. PSA: ta paremman vaihtoehdon, eturauhassyöpämarkkerin puuttuminen johtaa muiden tutkimuskohteiden huomioimiseen.
5. Kurkistus tulevaisuuteen
ihanteellista eturauhassyövän merkkiainetta ei ole vielä löydetty. Joskus vain yksi merkki ei kuitenkaan riitä. Tämä seikka synnytti ajatuksen, että käyttämällä useita merkkiaineita samanaikaisesti voitaisiin saada parempia tuloksia. Tuumoriin liittyvät antigeenit stimuloivat autovasta-aineiden (vasta-aineiden kohdistaminen yksilön omia proteiineja) tuotantoa syöpää vastaan . Mittaus eri anti-kasvain autovasta, käyttämällä proteiini mikroarrays, odotetaan antaa meille autovasta allekirjoituksia, joka voisi osoittautua erittäin tarkka analyyttinen työkalu eturauhassyövän diagnoosi, ennuste, ja potilaan seuranta .
toinen lupaava lähestymistapa PSA: ta tarkempien ja herkempien merkkiaineiden löytämiseen on eturauhassyöpäproteiinien laajamittainen analyysi niiden rakenteista ja toiminnoista proteomiikan avulla . Useat biologiset lähteet, mukaan lukien kudokset, virtsa, seerumi, plasma, ja eturauhasen nesteet, ovat parhaillaan tutkimuksen avulla suuritehoisia proteomisia alustoja, kuten nanohiukkasten talteenottoon perustuva analyysi, juuri tähän tarkoitukseen . Secretomics, proteomiikan osa-alue, joka tutkii eritettyjä proteiineja ja eritysreittejä käyttäen proteomisia lähestymistapoja, on viime aikoina noussut tärkeäksi välineeksi sairauksien biomarkkereiden löytämisessä .
eturauhasessa on jo pitkään tiedetty olevan ainutlaatuisia metabolisia profiileja . Metabolomiikka tutkii kemiallisia prosesseja, joihin liittyy metaboliitteja. Siinä tutkitaan sitä ainutlaatuista kemiallista sormenjälkeä, jonka tietty soluprosessi jättää jälkeensä. Tarkemmin eturauhanen on ainutlaatuinen ihmisen elinten keskuudessa, koska eturauhasen nesteen korkea sitraattipitoisuus voi olla 200-700 kertaa suurempi kuin veriplasmassa. Kuitenkin, kun eturauhanen altistetaan neoplastinen muutos, eturauhasen varannot sitraatti ovat huvenneet, koska lisääntynyt energiankulutus nopeasti lisääntyvät syöpäsolut .
aivan äskettäin eräät tulokset osoittivat, että sarkosiinia, joka tunnetaan myös n-metyyliglysiininä, glysiinisynteesin ja hajoamisen välituotteena ja sivutuotteena, voitaisiin käyttää dynaamisena uutena biomerkkinä eturauhassyövän etäpesäkkeissä, mutta myös, että sarkosiinitasot voisivat hallita syövän invaasiota. Sen jälkeen nämä tulokset ovat olleet laajalti kiistanalaisia, vaikka on epäilty, että sarkosiini on itse asiassa sopiva eturauhassyövän merkkiaine .
toinen eturauhassyöpään liittyvä markkeri, joka on tullut esiin metabolomiikan alueelta, on koliini, vesiliukoinen välttämätön ravintoaine. Tutkimukset ovat osoittaneet, että eturauhassyöpäkudoksessa on kohonneita koliinin ja sen komponenttien aineenvaihduntatuotteiden (vapaa koliini, fosfokoliini ja glyserofosfokoliini) pitoisuuksia verrattuna terveeseen eturauhaskudokseen. Nämä muutokset heijastavat fosfolipidikalvojen lisääntynyttä synteesiä ja hajoamista. Lisäksi koliinia sisältävien metaboliittien pitoisuudet ovat korkeammat metastaattisissa kudoksissa verrattuna primaariseen eturauhassyöpään, mikä viittaa koliinin mahdolliseen käyttöön eturauhassyövän etenemisen merkkiaineena.
viime aikoina epigeneettiset muutokset ovat osoittautuneet kiinnostaviksi eturauhassyövässä, koska ne ovat olleet yhteydessä sekä sairauden alkamiseen että etenemiseen . Tarkemmin, DNA-metylaatio, Histoni muutoksia, ja mikroRNA (miRNA) muutoksia esiintyy paljon korkeampi taajuus kuin mutaatioita ja ovat läsnä premalignant vaiheissa taudin, joten ne lupaavat biomarkkerit .
tällä hetkellä tutkituimmat metylaatioon perustuvat markkerit eturauhassyövässä ovat hypermetyloitu glutationi s-transferaasi P1 (GSTP1) ja Ras-association domain-perheen proteiini isoformi A (RASSF1A). GSTP1 on mukana solujen suojausjärjestelmässä toksisia vaikutuksia vastaan ja on erityisen lupaava biomarkkerina, koska se on erittäin spesifinen eturauhassyövälle (90%); gstp1-metylaation tasot liittyvät taudin eri vaiheisiin; gstp1-promoottorin alueen metylaation tasot voivat erottaa eturauhassyövän ja BPH: n toisistaan ja ne voidaan havaita ei-invasiivisilla keinoilla kehon nesteissä . RASSF1A: n metylaatiota taas voidaan mahdollisesti käyttää erottamaan aggressiiviset kasvaimet laiskista .
Histonin modifikaatioita ei ole tutkittu samassa määrin kuin metylaatioon perustuvia markkereita, mikä johtuu lähinnä erittäin herkkien havaitsemismenetelmien puuttumisesta . Tällä hetkellä immunohistokemia on ainoa käytettävissä oleva menetelmä histonin modifikaatioiden tutkimiseksi, ja ELISA on vielä todistamaton vaihtoehto . Tähän mennessä tiettyjen histonimuutosten, kuten H3K18Ac, H4K12Ac, H3K4Me2 ja H4R3Me2, on osoitettu korreloivan eturauhassyövän kasvainvaiheen kanssa. ; mutta ilman luotettavaa menetelmää, jolla nämä muutokset voitaisiin havaita biologisissa nesteissä, edistyminen on ollut hidasta. On selvää, että tämä epigeneettisten muutosten puoli vaatii lisätutkimusta.
miRNA on myös toinen lupaava ehdokas eturauhassyövän ennusteen ja hoidon suhteen. Kypsät mirnat ovat lyhyitä, koodaamattomia, yksijuosteisia RNA-molekyylejä, jotka sitoutuvat komplementaarisiin sekvensseihin 3′ UTR kohdemerkinnöissä, mikä yleensä johtaa niiden hiljenemiseen. Ne ovat havaittavissa kehon nesteissä, kuten veressä ja seerumissa, erittäin stabiileja johtuen niiden sijoittumisesta mikrovesikkeleihin, ja niiden ajatellaan olevan useimmissa tapauksissa tuumorikohtaisia . Vaikka suuri osa mirnoista on osoittautunut muutetuiksi eturauhassyövässä, lupaavimmat ovat olleet miR-141 ja miR-375 . Lisätutkimukset ovat osoittaneet, että mir-141: n ja miR-375: n lisääntynyt ilmentyminen liittyy merkittävästi patologiseen vaiheeseen ja Gleason-pistemäärään . Kohonneet mir-141: n ja Mir-375: n plasmapitoisuudet voivat mahdollisesti erottaa potilaat, joilla on etäpesäkkeitä, potilaista, joilla ei ole etäpesäkkeitä . Lupaavista tuloksista huolimatta mirnan toteutus eturauhassyövän toteamisessa on vielä lapsenkengissä, mikä johtuu pääasiassa mirnan eristämisen vaikeudesta rajallisista biologisista lähteistä.
pyrkiessämme löytämään ja määrittelemään uusia biomarkkereita on kuitenkin otettava huomioon se, että jokainen yksittäinen potilas on erilainen kuin seuraava. Kasvaimet, yleisimmin, yleensä koostuvat useita solun klooneja ja tämä seikka voi muuttaa merkkiaineen. Kirjallisuudessa on useita todisteita siitä, että potilaiden geneettinen profiili voisi vaikuttaa potilaiden hoitovasteeseen . Siksi voidaan ymmärtää, että uusien biologisten merkkiaineiden tunnistaminen ei selvästikään riitä, ja on erittäin tärkeää ymmärtää, miten erilaiset geneettiset muutokset voivat vaikuttaa syöpään, jotta voidaan soveltaa mahdollisimman tehokasta hoitokeinoa.
6. Keskustelu
huolimatta siitä, että NCI: llä ei ole sellaisia ohjeita, jotka viittaisivat markkereiden käyttöön syövässä, American Society of Oncology ja National Academy of Clinical Biochemistry ovat julkaisseet clinical practice guidelines for markers on a various of tumors. Tällä hetkellä käytössä on yli 20 kasvainmerkkiainetta, ja eturauhassyövässä käytetään vain PSA: ta. PSA on viime vuosina nostattanut melkoista pilveä, kun on kyse sen tehokkuudesta biologisena merkkiaineena eturauhassyövän toteamisessa. Sen puutteet ovat johtaneet vakaviin pyrkimyksiin joko parantaa sen spesifisyyttä yhdistämällä se muihin olemassa oleviin biomarkkereihin tai löytää ja määritellä uusia sekä tutkia mahdollisuutta käyttää näitä merkkiaineita kohdehoitona, joka vaikuttaa hyötyjen (pelastettujen ihmishenkien) ja kustannusten (tarpeeton leikkaus) väliseen tasapainoon.
tässä on esitetty useita lupaavia markkereita, joita voidaan käyttää yksinomaan tai yhdessä ennen halutun tuloksen saamista. Tästä huolimatta tuore tutkimus, jossa kirjallisuudesta 380 eturauhassyövän merkkiainetta tutkittiin eturauhassyöpäkudoksissa mikroarray-analyysillä, osoittaa, että mikään tutkituista merkkiaineista ei voi kilpailla PSA: n kanssa kudosten spesifisyydestä. Ehdotetut merkkiaineet esittivät yleensä suurta ekspression vaihtelua normaalissa ja kasvainkudoksessa tai ne ilmaistiin samalla tasolla muissa kudoksissa. Lisäksi tämän tutkimuksen näyttö viittaa siihen, että diagnostinen ja prognostinen testaus on vaikeampaa eturauhassyövässä kuin muissa kasvaimissa luultavasti johtuu siitä, että yksilöllinen geneettinen vaihtelu vaikuttaa kasvaimen lopputulokseen .
tästä syystä eturauhassyövän parempien merkkiaineiden tutkimus on suuntautunut eri merkkiaineisiin, kuten autovasta-aineisiin, jotka on nostettu tiettyjä kasvainmarkkereita ja/tai eri teknologioita vastaan proteomiikkaa ja metabolomiikkaa.
monet näistä markkereista ovat todellakin yhä mahdollisuuksien piirissä; mutta jos otamme huomioon sen, että eturauhassyöpä on maailmanlaajuisesti kuudes syöpään liittyvä kuolinsyy miehillä, sen varhainen toteaminen tai asianmukainen ositus voisi todella vaikuttaa sosioekonomiseen järjestelmään. Siksi on välttämätöntä, että ryhdytään asianmukaisiin toimiin sen määrittämiseksi, mitkä näistä markkereista, jos mitkä, sopisivat paremmin tarpeisiimme.
eturistiriidat
kirjoittajat ilmoittavat, ettei heillä ole eturistiriitoja tämän paperin julkaisemisen suhteen.