Zusammenfassung
Das Prostata-spezifische Antigen (PSA) ist das wichtigste diagnostische Instrument bei Prostatakrebs, weist jedoch schwerwiegende Einschränkungen auf. Daher besteht ein dringender Bedarf an empfindlicheren und spezifischeren Biomarkern für die Prognose von Prostatakrebs und die Nachsorge von Patienten. Die jüngsten Fortschritte führten zur Entdeckung vieler neuartiger diagnostischer / prognostischer Techniken und lieferten uns viele lohnende Kandidaten. Dieses Papier überprüft kurz die vielversprechendsten Biomarker in Bezug auf ihre Umsetzung in Screening, Früherkennung, diagnostische Bestätigung, Prognose und Vorhersage der therapeutischen Reaktion oder Überwachung von Krankheit und Rezidiv; und ihre Verwendung als mögliche therapeutische Ziele. Diese Überprüfung untersucht auch die möglichen zukünftigen Richtungen auf dem Gebiet der Prostatakrebs-Marker-Forschung.
1. Einleitung
Prostatakrebs ist die sechsthäufigste Ursache für krebsbedingte Todesfälle bei Männern (es ist jetzt die zweite in den Vereinigten Staaten und die erste in Großbritannien) . Obwohl es Ausnahmen gibt, ist es keine besonders aggressive Form von Krebs und neigt dazu, hauptsächlich in Knochen und Lymphknoten zu metastasieren . Es wurde nachgewiesen, dass viele Faktoren an der Entwicklung von Prostatakrebs beteiligt sind, einschließlich Ernährung und Genetik. Die kurative Behandlung umfasst im Allgemeinen eine Operation, verschiedene Formen der Strahlentherapie oder seltener die Kryochirurgie. Hormontherapie und Chemotherapie werden normalerweise nicht durchgeführt, es sei denn, die Krankheit erreicht ein fortgeschrittenes Stadium und es gab Fälle, in denen eine Hormontherapie mit einer Strahlentherapie kombiniert wurde .
Im Laufe der Jahre wurden viele Marker für die Diagnose und Nachsorge von Prostatakrebs verwendet. Prostata-spezifisches Antigen (PSA) ist der häufigste Marker für die Erkennung und Nachsorge von Prostatakrebs, und bis vor kurzem galt PSA als der zuverlässigste Marker zur Vorhersage von Prostatakrebs . 1994 genehmigte die FDA die Verwendung des PSA-Tests in Verbindung mit einer digitalen Rektaluntersuchung (DRE), um asymptomatische Männer auf Prostatakrebs zu testen. Blut-PSA-Werte über 4,0 ng / ml sind ein Hinweis auf Prostatakrebs. Studien haben gezeigt, dass die Spiegel von freiem PSA im Serum als genauerer Marker für BPH wirken, während die Spiegel von α1-Antichymotrypsin-PSA-Komplex Prostatakrebs genauer vorhersagen .
In letzter Zeit ist das PSA-Screening jedoch umstritten, da es in 30-50% der Fälle von benigner Prostatahyperplasie und nur in 20% der Fälle von Prostatakrebs nachgewiesen wird. Jüngste Hinweise deuten darauf hin, dass einige Prostatakrebspatienten PSA-Werte unter 4 aufweisen können.0 ng / ml, während der PSA-Spiegel durch verschiedene andere Faktoren wie Prostatitis, Harnwegsinfektion und benigne Prostatahyperplasie (BPH) beeinflusst werden kann . Zusätzlich reduzieren eine Vielzahl von Arzneimitteln (5α-Reduktase-Inhibitoren, dh Finasterid und Dutasterid), die zur Behandlung von BPH verwendet werden, PSA im Blut .
Von den Männern, die erhöhte PSA-Werte im Blut aufweisen, sind nur 25% mit Prostatakrebs assoziiert. Um genauere Messwerte über den Zusammenhang zwischen PSA-Spiegeln und Prostatakrebs zu erhalten, werden andere Faktoren berücksichtigt, z. B. freies versus gesamtes PSA, Alter (PSA steigt mit dem Alter), PSA-Geschwindigkeit und Verdopplungszeit, Pro-PSA und PSA Dichte der Übergangszone . Die Geschwindigkeit bezieht sich auf die Änderungsrate des PSA-Spiegels eines Mannes im Laufe der Zeit, ausgedrückt in (ng / ml) / Jahr, während sich die Verdoppelungszeit auf den Zeitraum bezieht, in dem sich die PSA-Konzentration im Blut verdoppelt. Pro-PSA bezieht sich auf mehrere inaktive PSA-Vorläufer, von denen vorgeschlagen wurde, dass sie stärker mit Prostatakrebs assoziiert sind, während sich die PSA-Dichte auf den Blutspiegel von PSA bezieht, geteilt durch das Volumen des inneren Teils der Prostata, der die Harnröhrenübergangszone umgibt.
Das Fehlen eines zuverlässigen Markers für die Diagnose und Nachsorge von Prostatakrebs schafft die Nachfrage nach neuartigen, spezifischen, sensitiven und kostengünstigen biologischen Markern. In diesem Review konzentrieren wir uns auf neuartige biologische Marker für die Prognose und Nachsorge von Prostatakrebs und die Möglichkeit, als Marker für die Behandlung von Prostatakrebs eingesetzt zu werden.
2. Der ideale Marker
Nur wenige Marker haben es geschafft, den Test der Zeit zu bestehen und klinische Studien durchzuführen. Die Hauptmerkmale eines idealen Tumormarkers sind seine Spezifität für einen bestimmten Tumortyp und seine Empfindlichkeit. Die Niveaus des Markers sollten den Fortschritt oder die Regression des Zieltumors genau darstellen. Eine kurze Halbwertszeit würde häufige serielle Messungen ermöglichen. Schließlich sollte der Nachweistest billig und nichtinvasiv sein, um ein Patientenscreening zu ermöglichen und auch für die Mehrheit der Patienten akzeptabel zu sein. Schließlich sollten tumorassoziierte Marker in der Lage sein, den Metastasierungsbeginn vorherzusagen oder in fortgeschrittenen Stadien die Metastasenausbreitung zu bestimmen .
3. Aktuelle Prostatakrebsmarker
Die raschen Fortschritte bei den allgemeinen Nachweistechniken haben es ermöglicht, eine große Anzahl neuer möglicher Biomarker zu identifizieren; Eine kürzlich durchgeführte Studie an Prostatakrebsgewebeproben hat jedoch gezeigt, dass die Äquivalenz zwischen RNA-Transkripten und Proteinprodukten nur zwischen 48% und 64% liegt . Da Proteine die wahren funktionellen Moleküle der Zelle sind, hat sich ein Großteil der aktuellen Forschung auf die Definition von reinen Proteinmarkern verlagert. Die vielversprechendsten Prostatakrebsmarker sind unter anderem das Prostata-spezifische Membranantigen (PSMA), das Prostata-Stammzellantigen (PSCA), das frühe Prostatakrebsantigen (EPCA), der Enhancer des Zeste-Homolog-Gens 2 (EZH2) und der Urokinase-Plasminogenaktivator (uPA) .
Das PSMA ist ein integrales Membranglykoprotein vom Typ II, das ursprünglich 1987 als signifikant überexprimiert in den Epithelzellen von Prostatakrebspatienten identifiziert wurde. Seitdem wurden mehrere Bewertungen mit gemischten Ergebnissen durchgeführt. Die Sensitivität und Spezifität von PSMA bei der Unterscheidung von Prostataadenokarzinomen von jeder anderen Art von Malignität beträgt 65,9% bzw. 94,5%. Einige glauben, dass es verwendet werden kann, um den Fortschritt der Krankheit Nachbehandlung zu überprüfen. Es kann auch an der radiologischen Bildgebung von Prostatakrebs teilnehmen und wurde aufgrund seiner Überexpression als mögliches Ziel für monoklonale Antikörper zur Bekämpfung von Prostatakrebs untersucht, obwohl seine Funktion bei Prostatakrebs noch unklar ist .
Das PSCA ist ein prostata-spezifisches Glykosylphosphatidylinositol-verankertes Glykoprotein, das auf der Zelloberfläche exprimiert wird. Mehrere Studien haben eine Korrelation zwischen erhöhten PSCA-Spiegeln und Prostatakrebs gezeigt Vorhandensein, Stadium, Progression und Metastasen. Darüber hinaus ist PSCA-RNA im peripheren Blut durch den Einsatz von Real-Time-PCR (RT-PCR) nachweisbar, ein Aspekt, der bei der Erkennung zirkulierender Tumorzellen (CTC) implementiert wurde, während das Proteinprodukt als Ziel für monoklonale Antikörper fungieren kann, da es sich auf der Tumorzelloberfläche befindet. Infolgedessen ist es ein sehr vielversprechender biologischer Marker .
Das EPCA ist ein mit Prostatakrebs assoziiertes nukleares Strukturprotein. Ein Bluttest mit einem EPCA-enzymgebundenen Immunosorbens-Assay hat eine Sensitivität von 92% und eine Spezifität von 94% für Prostatakrebs gezeigt, was auf einen möglicherweise immens nützlichen Biomarker hindeutet .
Das EZH2 gehört zur Polycomb-Gruppe von Proteinen und ist an der Aufrechterhaltung des transkriptionellen repressiven Zustands von Genen über aufeinanderfolgende Zellgenerationen beteiligt. EZH2 wirkt hauptsächlich als Genschalldämpfer. EZH2-Überexpression kann Krebs aufgrund einer Zunahme der Histonmethylierung fördern, die die Expression von Tumorsuppressorgenen zum Schweigen bringt. Seine Expression ist bei metastasiertem Prostatakrebs im Vergleich zu lokalisiertem Prostatakrebs und bei lokalisiertem Prostatakrebs im Vergleich zu gutartigem Prostatagewebe signifikant erhöht . Derzeit gibt es keinen Bluttest für EZH2, aber es könnte sich als nützlicher biologischer Marker zur Identifizierung von Patienten mit Metastasierungsrisiko erweisen .
Die uPA-Achse ist an verschiedenen Phasen der Tumorentwicklung beteiligt und könnte daher als potenzielles Behandlungsziel dienen. Die Ergebnisse zeigen, dass erhöhte zirkulierende Spiegel von uPA und uPA-Rezeptor (uPAR) mit Prostatakrebsstadium und Knochenmetastasen verbunden sind. Darüber hinaus wurde uPA als starker Prädiktor für ein Wiederauftreten nach radikaler Prostatektomie beschrieben .
Transmembranprotease Serin 2 (TMPRSS2) ist ein Enzym, das beim Menschen durch das androgenregulierte TMPRSS2-Gen kodiert wird. Seine Funktion bei Prostatakrebs liegt in der Überexpression von E26-transformationsspezifischen (ETS) Transkriptionsfaktoren wie ETS-related Gene (ERG) und ETS Translocation Variant 1 (ETV1) durch Genfusion . Das TMPRSS2-ERG-Fusionsgen ist häufig bei menschlichem Prostatakrebs (50%) vorhanden und wird bei normaler Prostata oder BPH nicht nachgewiesen . Es wurde vorgeschlagen, dass die ERG-Überexpression das Fortschreiten von Prostatakrebs erleichtert, indem sie die Androgenunabhängigkeit durch Störung der Androgenrezeptorsignalisierung fördert . Der nichtinvasive Nachweis von TMPRSS2-ERG-Transkripten ist in Urinsedimenten durch Echtzeit-PCR möglich und weist eine Spezifität von 93% für Prostatakrebs auf. Diese Technik wird in der Regel in Kombination mit und nach der digitalen Rektaluntersuchung (DRE) durchgeführt . Nach Kombination mit Prostatakrebsantigen 3 (PCA3) steigt die Sensitivität von 62% (PCA3 allein) auf 72% (kombiniert), ohne dass die Spezifität beeinträchtigt wird . Diese Fakten bilden TMPRSS2-ERG, ein leistungsfähiges diagnostisches Werkzeug für sich und eine praktikable Möglichkeit, die Effizienz anderer vielversprechender Biomarker zu verbessern.
Studien mit allgemeinen Krebsmarkern werden ebenfalls durchgeführt, um einen möglichen Zusammenhang mit Prostatakrebs zu bestimmen, mit dem Ziel, die Genauigkeit bei der Erkennung von Prostatakrebs zu gewährleisten, wenn sie allein oder in Kombination mit einem der prostatakrebsspezifischen Marker verwendet werden. Die vielversprechendsten allgemeinen Krebsmarker für die Erkennung von Prostatakrebs sind transformierender Wachstumsfaktor-β1 (TGF-β1) und Interleukin-6 (IL-6). TGF-β1 ist an der Zellproliferation, Redifferenzierung, Angiogenese und dem Übergang von Epithel zu Mesenchym (EMT) beteiligt, dem Prozess, bei dem Epithelzellen die Zellpolarität und die Zell-zu-Zell-Adhäsion verlieren, migratorische und invasive Eigenschaften erlangen, und es wurde mit Metastasen in Prostatakrebsmodellen in Verbindung gebracht . Die Ergebnisse sind jedoch hinsichtlich ihrer Korrelation mit dem Fortschreiten von Prostatakrebs nicht schlüssig . IL-6 ist ein Zytokin mit einer großen Anzahl von biologischen Aktivitäten, einschließlich der Regulierung der Immunantwort. Es wurde gezeigt, dass es das Zellwachstum in androgenunabhängigen Prostatakrebszellen stimuliert, es aber in androgenabhängigen Prostatakrebszellen hemmt . Neuere Studien haben die Idee der kombinierten Verwendung von TGF-β1 und IL-6 eingeführt, um die Chancen einer genauen Vorhersage von Lymphknotenmetastasen zu verbessern .
Studien haben gezeigt, dass der E-Cadherin-Verlust mit dem Fortschreiten des Prostatatumors korreliert und E-Cadherin als Prognosefaktor für das Fortschreiten der klinischen Erkrankung etabliert . Andererseits hat sich gezeigt, dass die Erhöhung von N-Cadherin ein signifikanter Prädiktor für das Wiederauftreten von Prostatakrebs nach radikaler Prostatektomie ist, was es zu einem der wenigen Biomarker macht, die Informationen für die Nachsorge bei der Behandlung von Prostatakrebs liefern können . Zusätzliche Daten haben eine signifikante Korrelation zwischen erhöhter ZEB1-Expression, induziert durch Androgene, und hohen Gleason-Scores bei Prostatakrebs gezeigt . Dies bedeutet, dass ZEB1 als möglicher Biomarker für die Vorhersage des Auftretens einer metastasierten Ausbreitung bei Prostatakrebs fungieren könnte.
Die Krebszellen, die einer EMT unterzogen werden, entwickeln stammzellähnliche Eigenschaften und werden praktisch zu zirkulierenden Stammzellen. Diese Zellen zeigen sowohl Tumor- als auch mesenchymale Marker . Die Existenz von malignen Zellen epithelialen Ursprungs im Blut, den CTCs, ist seit über einem Jahrhundert bekannt und mit Metastasen verbunden. Zirkulierende Tumorzellen (CTC) zählen im Blut wurden vorgeschlagen, als Prostatakrebs prognostische Marker zu wirken, vor allem in Fällen mit Knochenmetastasen . In den letzten Jahren wurden vor dem Nachweis von CTCs in verschiedenen Tumoren unterschiedliche Ansätze entwickelt. Jeder dieser Ansätze hat unterschiedliche Vor- und Nachteile, wobei Sensitivität und Spezifität am bemerkenswertesten sind . Derzeit gibt es diagnostische Plattformen, die CTCs erkennen sollen, um bis zu einem gewissen Punkt festzustellen, ob die Chemotherapie erfolgreich war und ob es zu einem erneuten Auftreten von Krebs kommt .
4. Das IGF-System
Die Insulin-like Growth Factor (IGF) / Insulin-Familie von Wachstumsfaktoren ist ein System, das eine entscheidende Rolle bei der Entwicklung und dem Wachstum mehrerer Gewebe sowie des Gesamtstoffwechsels spielt. Es besteht aus drei verschiedenen Rezeptoren: dem IGF-1-Rezeptor (IGF-1R), dem IGF-2-Rezeptor (IGF-2R) und dem Insulinrezeptor (IR), drei verschiedenen Liganden (IGF-1, IGF-2 und Insulin) und sechs Arten von zirkulierenden IGF-bindenden Proteinen (IGFBP1-6) .
Bisher ist die wissenschaftliche Gemeinschaft ohne gegenteilige Daten davon überzeugt, dass das IGF-1-System von Natur aus nicht onkogen ist. Die aktivierten Rezeptoren sind weder genotoxisch noch verursachen sie DNA-Mutationen oder andere DNA-Schäden . Sie beeinflussen jedoch den Fortschritt des Zellzyklus stark und treiben die Zellen dazu, sich mit einer alarmierenden Geschwindigkeit zu vermehren, sobald ihre Regulation beeinflusst wird, wie bei Krebs.
Es gab in der Vergangenheit Versuche festzustellen, ob ein Teil der IGF-Achse (Liganden, Rezeptoren oder Bindungsproteine) als zuverlässiger biologischer Marker für Prostatakrebs und Prostatakrebsmetastasen mit kontroversen Ergebnissen verwendet werden könnte . Da erhöhte IGF-1- und IGF-1R-Spiegel mit vielen Krebsarten und Metastasen in Verbindung gebracht wurden, können sie aufgrund ihrer fehlenden Spezifität zumindest einzeln nicht als Prostatakrebsmarker verwendet werden . Bestimmte Daten zeigten, dass das PSA / IGF-1-Verhältnis zwischen Prostatakrebs und BPH unterscheiden konnte, stieß jedoch auf Kritik . Bisher wurden IGF-1-, IGF-1R- und IGFBP3-Spiegel nur als mögliche, aber mangelhafte Prostatakrebsrisikomarker nachgewiesen. Es gibt jedoch Daten, die die Idee unterstützen, dass IGF-1 und IGF-1R als Biomarker für fortgeschrittene Stadien von Prostatakrebs und Prostatakrebsmetastasen verwendet werden könnten . Dies könnte im Vergleich zu einigen der anderen genannten möglichen Biomarker signifikant sein.
Die Phosphorylierung des Rezeptors durch die Bindung der Liganden führt indirekt zur Aktivierung der MAPK/ERK-, AKT- und RAS/RAF-Wege. Dieses macht das IGF-1R ein ideales Ziel für einige experimentelle Behandlungen. Antikrebsstrategien, die sich auf das IGF1-Signalsystem konzentrieren, gehören normalerweise in eine von zwei Kategorien: neutralisierende Antikörper und niedermolekulare Inhibitoren der IGF-1R-Kinaseaktivität. Einige von ihnen werden jetzt auf klinischer Ebene zusammen mit Standardchemotherapeutika oder gezielten Wirkstoffen bei Krebspatienten getestet.
Monoklonale Antikörper, die auf IGF-1R abzielen, zielen normalerweise auf seine extrazelluläre Domäne ab. Die Bindung dieser Antikörper hat den zusätzlichen Effekt der Herunterregulierung von IGF-1R durch Förderung seiner Internalisierung. Die meisten Antikörper, die in klinischen Studien getestet wurden, zeigten keine Nebenwirkungen . Es war bis vor kurzem nicht bekannt, dass diese Antikörper zwar die Bindung des IGF-1 an das IGF-1R hemmen, aber auch das IGF-1R (in geringerem Maße) durch Bindung daran aktivieren . Eine Lösung hierfür schlägt die Verwendung dieser Antikörper in Kombination mit anderen Antikörpern oder therapeutischen Faktoren vor, die auf die intrazellulären IGF-1R-Signalwege abzielen.
IGF-1R ist jedoch nicht der einzige Teil der IGF1-Achse, auf den neutralisierende Antikörper abzielen. Es gab in der Vergangenheit Versuche, monoklonale Anti-IGF-1-Antikörper mit geringem Erfolg zu konstruieren . Heutzutage hat sich der Fokus ganz auf das IGF-1R verlagert.
Zusammen mit Fortschritten in der Analysetechnologie kommt der Fortschritt bei der Charakterisierung der IGF-1R-Struktur. Dieses Wissen erleichtert das Design und die Verwendung von niedermolekularen Inhibitoren, die auf IGF-1R abzielen. Es ist jedoch von entscheidender Bedeutung, dass es keine Kreuzreaktivität zwischen ihnen und IR gibt. Derzeit weisen die meisten dieser niedermolekularen Inhibitoren entweder eine hohe Toxizität auf oder sie haben es nicht über klinische Studien im Stadium II hinaus geschafft .
Die Antikrebsstrategien, die sich auf das IGF-1-System konzentrieren, befinden sich noch im Anfangsstadium der Forschung, aber ihre Auswirkungen auf Prostatakrebs waren nicht mit einem spektakulären Erfolg verbunden. Das Fehlen einer Alternative, besser als PSA, Prostatakrebs-Marker, führt zur Berücksichtigung anderer Orte der Forschung.
5. Ein Blick in die Zukunft
Der ideale Prostatakrebsmarker wurde noch nicht entdeckt. Manchmal reicht jedoch nur ein Marker nicht aus. Diese Tatsache führte zu der Idee, dass die gleichzeitige Verwendung mehrerer Marker zu verbesserten Ergebnissen führen könnte. Tumor-assoziierte Antigene stimulieren die Produktion von Autoantikörpern (Antikörper, die auf die eigenen Proteine eines Individuums abzielen) gegen Krebs . Es wird erwartet, dass die Messung verschiedener Antitumor-Autoantikörper durch die Verwendung von Protein-Microarrays uns Autoantikörpersignaturen liefert, die sich als sehr genaues Analysewerkzeug für die Diagnose, Prognose und Nachsorge von Prostatakrebs erweisen könnten .
Ein weiterer vielversprechender Ansatz zur Entdeckung von Markern, die spezifischer und empfindlicher als PSA sind, ist die groß angelegte Analyse von Prostatakrebsproteinen hinsichtlich ihrer Strukturen und Funktionen durch Proteomik . Mehrere biologische Quellen, einschließlich Gewebe, Urin, Serum, Plasma und Prostataflüssigkeiten, werden derzeit unter Verwendung von Hochdurchsatz-Proteom-Plattformen, wie Nanopartikel-Capture-basierte Analyse, für genau diesen Zweck untersucht . Secretomics, ein Teilgebiet von proteomics, das abgesonderte Proteine und Absonderungswege unter Verwendung der proteomischen Annäherungen studiert, ist vor kurzem als wichtiges Werkzeug für die Entdeckung von Biomarkern der Krankheit aufgetaucht.
Es ist seit langem bekannt, dass die Prostata einzigartige Stoffwechselprofile aufweist . Metabolomik ist die Untersuchung chemischer Prozesse, an denen Metaboliten beteiligt sind. Es ist die Untersuchung des einzigartigen chemischen Fingerabdrucks, den ein bestimmter zellulärer Prozess hinterlässt. Genauer gesagt ist die Prostata einzigartig unter den menschlichen Organen aufgrund der hohen Citratspiegel in den Prostataflüssigkeitsspiegeln, die 200-700 mal höher sein können als die im Blutplasma. Wenn die Prostata jedoch einer neoplastischen Transformation unterzogen wird, sind die Citratreserven der Prostata aufgrund des erhöhten Energieverbrauchs durch die schnell proliferierenden Krebszellen erschöpft .
Vor kurzem zeigten bestimmte Ergebnisse nicht nur, dass Sarkosin, auch bekannt als N-Methylglycin, ein Zwischen- und Nebenprodukt bei der Synthese und dem Abbau von Glycin, als dynamischer neuer Biomarker für die Metastasierung von Prostatakrebs verwendet werden könnte, sondern auch, dass Sarkosinspiegel die Invasivität des Krebses kontrollieren könnten. Seitdem sind diese Ergebnisse weithin umstritten, während Zweifel bestehen, dass Sarkosin tatsächlich ein geeigneter Prostatakrebsmarker ist .
Ein weiterer Marker im Zusammenhang mit Prostatakrebs, der aus dem Bereich der Metabolomik aufgetaucht ist, ist Cholin, ein wasserlöslicher essentieller Nährstoff. Studien haben gezeigt, dass Prostatakrebsgewebe im Vergleich zu gesundem Prostatagewebe erhöhte Konzentrationen von Cholin und seinen Metaboliten (freies Cholin, Phosphocholin und Glycerophosphocholin) aufweist. Diese Veränderungen spiegeln die verstärkte Synthese und den Abbau von Phospholipidmembranen wider. Darüber hinaus sind die Konzentrationen von Cholin-haltigen Metaboliten in metastasierten Geweben im Vergleich zum primären Prostatakrebs höher , was auf die mögliche Verwendung von Cholin als Prostatakrebs-Progressionsmarker hinweist.
In jüngster Zeit hat sich das Gebiet der epigenetischen Modifikationen als interessant erwiesen, wenn es um Prostatakrebs geht, da sie sowohl mit der Initiierung als auch mit dem Fortschreiten der Krankheit verbunden sind . Genauer gesagt treten DNA-Methylierung, Histonmodifikationen und microRNA (miRNA) -Veränderungen viel häufiger auf als Mutationen und sind in prämalignen Stadien der Krankheit vorhanden, was sie zu vielversprechenden Biomarkern macht .
Derzeit sind die am ausführlichsten untersuchten methylierungsbasierten Marker bei Prostatakrebs die hypermethylierte Glutathion-S-Transferase P1 (GSTP1) und die Ras-Assoziationsdomänenfamilie Protein Isoform A (RASSF1A). GSTP1 ist am zellulären Schutzsystem gegen toxische Wirkungen beteiligt und als Biomarker besonders vielversprechend, da es hochspezifisch für Prostatakrebs ist (90%); Die GSTP1-Methylierung ist mit verschiedenen Krankheitsstadien assoziiert; Die Methylierung der GSTP1-Promotorregion kann zwischen Prostatakrebs und BPH unterscheiden und ist nichtinvasiv in Körperflüssigkeiten nachweisbar . Die Methylierung von RASSF1A hingegen kann potenziell verwendet werden, um aggressive von indolenten Tumoren zu unterscheiden .
Histonmodifikationen wurden nicht in gleichem Maße erforscht wie methylierungsbasierte Marker, hauptsächlich aufgrund des Fehlens hochempfindlicher Nachweismethoden . Gegenwärtig ist die Immunhistochemie die einzige verfügbare Methode zur Untersuchung von Histonmodifikationen, wobei ELISA eine noch unbewiesene Alternative darstellt . Bisher wurde gezeigt, dass die Spiegel spezifischer Histonmodifikationen wie H3K18Ac, H4K12Ac, H3K4Me2 und H4R3Me2 mit dem Stadium des Prostatakrebstumors korrelieren ; ohne eine zuverlässige Methode zum Nachweis dieser Modifikationen in biologischen Flüssigkeiten waren die Fortschritte jedoch langsam. Es ist klar, dass dieser Aspekt epigenetischer Modifikationen weiterer Forschung bedarf.
miRNA ist auch ein weiterer vielversprechender Kandidat für die Prognose und Therapie von Prostatakrebs. Die reifen miRNAs sind kurze, nichtkodierende, einzelsträngige RNA-Moleküle, die an komplementäre Sequenzen in der 3’UTR von Ziel-mRNAs binden, was normalerweise zu deren Stummschaltung führt. Sie sind in Körperflüssigkeiten wie Blut und Serum nachweisbar, aufgrund ihrer Platzierung in Mikrovesikeln sehr stabil und gelten in den meisten Fällen als tumorspezifisch . Während gezeigt wurde, dass eine große Anzahl von miRNAs bei Prostatakrebs verändert ist, sind miR-141 und miR-375 die vielversprechendsten . Weitere Studien haben gezeigt, dass eine erhöhte Expression von miR-141 und miR-375 signifikant mit dem pathologischen Stadium und dem Gleason-Score assoziiert ist . Erhöhte Plasmaspiegel von miR-141 und miR-375 könnten Patienten mit Metastasen von Patienten ohne Metastasen unterscheiden . Trotz der vielversprechenden Ergebnisse steckt die miRNA-Implementierung bei der Erkennung von Prostatakrebs noch in den Kinderschuhen, hauptsächlich aufgrund der Schwierigkeiten bei der Isolierung von miRNA aus begrenzten biologischen Quellen.
Bei der Entdeckung und Definition neuer Biomarker muss jedoch berücksichtigt werden, dass jeder einzelne Patient anders ist als der nächste. Tumore, am häufigsten, neigen dazu, aus mehreren zellulären Klonen bestehen und diese Tatsache kann die Marker-Expression verändern. Es gibt mehrere Evidenzlinien in der Literatur, die darauf hindeuten, dass das genetische Profil der Patienten das Ansprechen der Patienten auf Behandlungen beeinflussen könnte . Daher kann verstanden werden, dass die Identifizierung neuer biologischer Marker eindeutig nicht ausreicht, und es ist von entscheidender Bedeutung zu verstehen, wie verschiedene genetische Veränderungen Krebs beeinflussen können, damit der effektivste Behandlungsverlauf angewendet werden kann.
6. Diskussion
Trotz der Tatsache, dass NCI keine Richtlinien hat, die die Verwendung von Markern bei Krebs nahelegen, haben die American Society of Oncology und die National Academy of Clinical Biochemistry Richtlinien für die klinische Praxis für Marker bei einer Vielzahl von Tumoren veröffentlicht. Derzeit werden mehr als 20 Tumormarker verwendet, und nur der PSA wird bei Prostatakrebs verwendet. In den letzten Jahren hat PSA eine ziemliche Wolke aufgeworfen, wenn es um seine Wirksamkeit als biologischer Marker für den Nachweis von Prostatakrebs geht. Seine Mängel haben zu ernsthaften Bemühungen geführt, entweder seine Spezifität durch Kombination mit anderen vorhandenen Biomarkern zu verbessern oder neue zu entdecken und zu definieren und auch die Möglichkeit zu prüfen, diese Marker als Ziele für eine Therapie zu verwenden, die das Gleichgewicht zwischen Nutzen (gerettete Leben) und Kosten (unnötige Operation).
Hier werden eine Reihe vielversprechender Marker angezeigt, die allein oder in Kombination verwendet werden können, bevor das gewünschte Ergebnis erzielt wird. Trotzdem zeigt eine kürzlich durchgeführte Studie, in der 380 Prostatakrebsmarker aus der Literatur in Prostatakrebsgeweben durch Microarray-Analyse untersucht wurden, dass keiner der untersuchten Marker mit PSA um Gewebespezifität konkurrieren kann. Die vorgeschlagenen Marker zeigten im Allgemeinen eine große Variabilität der Expression in Normal- und Tumorgewebe oder sie wurden in anderen Geweben in ähnlichen Konzentrationen exprimiert. Darüber hinaus deutet die Evidenz dieser Studie darauf hin, dass die diagnostischen und prognostischen Tests bei Prostatakrebs schwieriger sind als bei anderen Neoplasmen, wahrscheinlich aufgrund der Tatsache, dass die individuelle genetische Variabilität das Ergebnis des Tumors beeinflusst .
Aus diesem Grund wurde die Forschung nach besseren Markern für Prostatakrebs auf verschiedene Marker wie die Autoantikörper gegen einige Tumormarker und / oder verschiedene Technologien gerichtet Proteomik und Metabolomik.
Tatsächlich befinden sich viele dieser Marker immer noch im Bereich des Möglichen; aber wenn wir die Tatsache berücksichtigen, dass Prostatakrebs weltweit die sechste krebsbedingte Todesursache bei Männern ist, könnte seine Früherkennung oder richtige Schichtung wirklich einen Unterschied im sozioökonomischen System machen. Daher ist es unerlässlich, dass die richtigen Schritte unternommen werden, um festzustellen, welcher dieser Marker, falls vorhanden, unseren Bedürfnissen besser entspricht.
Interessenkonflikt
Die Autoren erklären, dass sie keinen Interessenkonflikt in Bezug auf die Veröffentlichung dieser Arbeit haben.