Francisco de Orellana pizarrojen sukulainen syntyi Trujillossa, Estremadurassa. Hän pääsi ilmeisesti uuteen maailmaan teini-ikäisenä poikana ja osallistui Pizarron valloitukseen Perussa, jossa hän menetti taistelussa silmän. Vuonna 1538 hän taisteli Hernando Pizarron alaisuudessa Las Salinasin taistelussa, jossa Hernando vangitsi Diego de Almagron, jonka hän teloitti. Orellana lähti seuraavaksi pohjoiseen ja perusti Guayaquilin vuoden 1538 lopulla tai vuoden 1539 alussa.
hän oli nyt heti sukulaisensa Gonzalo Pizarron, Quiton kuvernöörin, alainen. Gonzalo sai veljeltään Franciscolta käskyn etsiä ilmoitetut Kanelimetsät Andien itäpuolelta, ja Orellana lähti suuren retkikunnan kakkosmiehenä vuonna 1541. Tutkimusmatkailijat marssivat hyvässä järjestyksessä, kunnes saapuivat Napo-joelle, Amazonin sivujoelle, jossa ruoka oli vähissä. Orellana joko ilmoittautui vapaaehtoiseksi tai Pizarro määräsi hänet menemään kauemmas jokea pitkin hätäisesti rakennetulla veneellä ja noin 60 miehellä tuomaan ruokaa paikasta, jossa ystävälliset intiaanit ilmoittivat sitä olevan runsaasti. Orellana hankki ruokaa ja päätti sitten, joko omasta tai alaistensa pakottamana, seurata Pääuomaa Amazonia, joka on nyt lähellä, Atlantille. Kukaan ei ollut kulkenut jokea aiemmin, mutta sen koko sai espanjalaiset vakuuttuneiksi siitä, että sen on noustava mereen. Orellanan syyllisyydestä on kiistelty pitkään, mutta yleisen tuomion mukaan hän oli aikonut lähteä Gonzalosta.
seikkailijat etenivät Amazonin suulle ja sieltä Espanjalle kuuluvalle Cubaguan saarelle, jonne he saapuivat syyskuun alussa 1542. Monet heistä lähtivät sitten Peruun, mutta Orellana matkusti Espanjaan Trinidadin, Santo Domingon ja Portugalin kautta.
Orellanan espanjalaiset joutuivat amazoniaan laskeutuessaan usein intiaanien hyökkäysten kohteeksi, ja eräällä alueella naiset taistelivat urhoollisuudessa ja ohittivat urokset. Retkikunnan kappalainen Gaspar de Carvajal kuvailee naisten olleen hyvin valkoisia ja pitkiä ja taistelevan yhtä paljon kuin 10 Intiaanimiestä. Tällainen valtava voima toi mieleen kreikkalaisen mytologian Amatsonit, ja Espanjalaiset antoivat tämän nimen maalleen; vasta myöhemmin ”Amazon” levitettiin vähitellen joelle.
Espanjassa Orellana haki ja sai luvan tutkia ja hallita uutta Andalusiaa, joka tarkoitti suurin piirtein suurjoen eteläpuolista maata. Hän purjehti sanlúcarista 11. toukokuuta 1545 huonosti varustetulla laivastolla mukanaan vaimonsa Ana de Ayala, jonka kanssa hän oli avioitunut Espanjassa. Orellana kuitenkin kuoli sairauteen ja väsymykseen marraskuun 1546 tienoilla, ja laivasto hajosi kappaleiksi. Osa eloonjääneistä, muun muassa Ana, pelastettiin myöhemmin Margaritan saarelta.