Monofysitismi m?n?f?- mitä?t??z?m, 5. ja 6. sentin harhaoppi., joka sai alkunsa Nestoriolaisuuden vastaisesta reaktiosta. Apollinarianismi ennakoi sitä ja noudatti jatkuvasti eutykeen periaatteita, joiden oppi oli hylätty vuonna 451 Kalkedonissa (KS.Kalkedon, Kirkolliskokous); nykyiset Monofysiittikirkot tunnetaan myös ei-Kalkedonialaisina tai Orientaaliortodoksisina kirkkoina. Monofysitismi haastoi Kalkedonin uskon oikeaoppisen määritelmän ja opetti, että Jeesuksessa ei ollut kahta luontoa (jumalallinen ja inhimillinen) vaan yksi (jumalallinen). Keskustelua tästä uskomuksesta varjostivat termien väärinymmärrykset ja se, ettei lännessä osattu Kreikkaa; ei-Kalkedonialaiset kirkot ovat väittäneet uskovansa, että Kristuksella on yksi luonto, joka on yhtä jumalallinen ja inhimillinen, ja pitävät parempana termiä Miafysitismi .
idässä keisarillinen vallananastaja Basiliscus julisti (k.476) Khalkedonin kirkolliskokouksen mitättömäksi. Myöhemmin valtaistuimelleen palautettu keisari Zenon antoi Pyhän Kyrillos aleksandrialaisen oppeihin perustuvan Henoticonin (482) yrittäessään ratkaista kiistan. Se suositteli kaavaa, joka näennäisesti oikeaoppisesti jätti porsaanreiän Ei-Kalkedonialaisille. Kumpikaan osapuoli ei ollut tyytyväinen; äärimonofysiitit kieltäytyivät hyväksymästä aiottua kompromissia, ja paavi julisti idän kirkonkiroukseen Kalkedonin kirkolliskokouksen kumoamisesta.
skisma päättyi vuonna 519, kun keisari Justinus I pani voimaan Kalkedonin uskon määritelmän. Myöhemmin Justinianus, vaikkakin vahvasti katolinen, suhtautui suvaitsevaisesti Monofysiitteihin, jotka olivat muuttumassa jyrkemmiksi. Riita katkeroitui entisestään, kun Justinianus vuonna 544 tuomitsi niin sanotut kolme lukua. Nämä olivat Theodore Mopsuestialaisen henkilö ja kirjoitukset, Theodoret ’ n kirjoitukset Pyhää Kyrillos Aleksandrialaista vastaan sekä Ibas Edessalaisen kirje persialaiselle Marikselle. Tuomio perustui väitteeseen, että nämä kirjoitukset olivat Nestoriolaisuuden tahraamia. Koska katolilaisten enemmistö piti osia kolmesta luvusta ortodoksisina, edikti oli sekava.
Konstantinopolin toinen kirkolliskokous (553; KS.Konstantinopolin toinen kirkolliskokous), jonka Justinianus kutsui koolle ja johon paavi Vigilius osallistui, tuomitsi jälleen nämä kolme lukua säilyttäen kuitenkin kalkedonin kanonien auktoriteetin. Monofysiitit pysyivät syrjässä, ja Länsi oli käytännössä vieraantunut. Justinianuksen seuraajat vuorotellen suosivat ja tukahduttivat Monofysitismiä, mutta vuoteen 600 mennessä skisman rivit olivat kovettuneet; perustettiin Koptilainen kirkko (KS.koptit), Syyrian Jakobiittikirkko ja Armenian kirkko, jotka kaikki olivat ei-Kalkedonialaisia. Nykyisiin Ei-Kalkedonialaisiin kirkkoihin kuuluvat myös Eritrean ja Etiopian ortodoksiset Tewahedon kirkot sekä Intian Malankaran ortodoksinen Syyrialainen kirkko. Monoteletismi oli 600-luvulla tapahtunut yritys sovittaa yhteen Ortodoksisuus ja Monofysitismi.
KS.W. H. Frend, The Rise of the Monofysite Movement (1972); J. Pelikan, the Emergence of the Catholic Tradition (1971) ja The Spirit of Eastern Christmas (1974).