Remyelinaatiota aktivoivat ja säätelevät erilaiset leesiokohtiin liittyvät tekijät, jotka säätelevät oligodendrosyyttien esiastesolujen migraatiota ja erilaistumista. Remyelinaatio näyttää erilaiselta kuin kehityksellinen myelinaatio muodostuneen myeliinin rakenteessa. Syyt tähän ovat epäselvät,mutta aksonin oikea toiminta palautuu siitä huolimatta. Ehkä kaikkein kiinnostavimpia ovat tämän fysiologisen prosessin esto-ja edistämistekijät. Yksi tapa, jolla tämä prosessi voidaan jäljittää, on seurata erilaisia proteiinin aktivaatiosekvenssejä, jotka ovat osoittaneet, kuinka nopeasti remyelinaatio alkaa vamman jälkeen (muutaman päivän kuluessa).
Remyelinoituneiden aksonien ominaisuudet
merkittävin todiste siitä, että remyelinaatio on tapahtunut aksonissa, on sen ohut oligodendrosyytin luoma myeliinivaippa, joskin uuden myeliinivaipan ohuuden syy jää epäselväksi. Tämä voidaan kvantifioida g-suhteessa, itse aksonin halkaisijan ja myelinoidun kuidun ulkohalkaisijan välisessä suhteessa. Remyelinoituneiden aksonien arvot ovat yleensä lähempänä arvoa 1, mikä viittaa ohuempaan myeliinivaippaan kuin luonnollisesti myelinoituneiden. G-suhteen erot ovat pienempiä pienemmillä aksoneilla.
Myeliinitupet keskushermostossa.
ohuempi myeliini paitsi palauttaa aksonin suojan hajoamista vastaan, myös palauttaa nopeamman johtumisnopeuden. Johtuminen nopeus, kuitenkin, ei ole yhtä vahva kuin luonnollisesti myelinated aksonit ja solmut Ranvier ovat taipuvaisia olla laajempi, mikä johtaa vähemmän kattavuus aksonin myeliini kuin mitä on luonnollista.
OPC involvementEdit
oligodendrosyyttien Esiastesolut eli OPC: t ovat demyelinoituneiden aksonien remyelinaatiosta vastuussa olevia pääsoluja. OPC: ssä täytyy tapahtua kaksi fysiologista muutosta, jotta remyelinaatio tapahtuisi. Kun lähetetään signaali, että remyelinaatiota tarvitaan, OPC siirtyy ensin vaurioituneeseen aksoniin. Tämä prosessi voidaan signaloida tai parantaa mikroglia tai astrosyytit loukkaantuneen aksonin paikalla, jotka stimuloivat muuttoliikkeen OPC reittejä sieltä solujen on erottuttava progenitoreista on pre-oligodendrosyytit, sitten premyelinating oligodendrosyytit, ja lopulta kypsä oligodendrosyytit. Nämä oligodendrosyytit voivat sitten kääriä vaurioituneita aksoneja uusilla myeliinitupilla. Tähän monivaiheiseen eriytymisprosessiin liittyy monia tähän prosessiin liittyviä suoria polkuja ja tekijöitä, jotka ovat välttämättömiä tämän prosessin loppuun saattamiseksi. Remyelinaatio on helppo pysäyttää kokonaan useiden reittien epäonnistumisella.
Leviämistekijät edit
yksi remyelinaation tutkimisen vaikeuksista on moninaiset tekijät, joilla on merkitystä oligodendrosyyttien esiasteiden erottamisessa. Vaikka jotkut tekijät edistävät ja toiset estävät, silti joitakin tekijöitä, joiden tiedetään olevan mukana, ei vielä ymmärretä tarpeeksi tietääkseen, edistääkö se, estää vai estää molempia. Monia tekijöitä ymmärretään huonosti ja ne muuttuvat paljon tutkimustyön myötä.
sytokiinit ja kemokiinisedit
sytokiinit välittävät tulehdusreaktioita, jotka edistävät taudinaiheuttajien ja roskien puhdistumista siten, että lisäkudosvaurio vältetään. Liika voi merkitä solukuolemaa, mutta se, ettei sytokiineja levitetä lainkaan remyelinaatiossa, johtaa roskien häviämiseen vaurioituneessa aksonikohdassa; tämän myeliini-ja oligodendrosyyttijätteen kertymisen on osoitettu estävän oligodendrosyyttien esiastesolujen erilaistumista. Erityisesti sytokiinit edistävät TNFR2: ta ja lopulta TNF-alfaa, jolla on keskeinen rooli OPC: n erilaistumisessa.
on myös osoitettu, että kemokiinit osallistuvat immuunisolujen ohjaamiseen aksonileesiokohtiin helpottamaan tulehdusta ja roskien puhdistumista sekä mahdollisesti ohjaamaan OPC: iden siirtymistä leesiokohtiin. Kemokiinit ovat siis suoraan mukana sekä OPC: iden migraatiossa että erilaistumisessa. Kuhunkin näistä kahdesta prosessista liittyvät erityiset kemokiinit tunnetaan: CXCL12 liittyy migraatioon ja erilaistuminen lisääntyy cxcr7: n lisääntyessä ja CXCR4: n vähentyessä. CXCL12: n on osoitettu olevan alentunut tietyissä demyelinaatiosairauksissa, mikä saattaa vaikuttaa demyelinaation epäonnistumiseen. Vielä paljon on tutkittava tällä alalla, koska tietyt kemokiinit kuten CXCR2 on rooli tulehdus ja korjaus, mutta tuntemattomalla tavalla yli paljon kiistaa.
Signalointiradatedit
lingo1, solureseptori, on ehdotettu osallistuvan remyelinaation säätelyyn. Sen arvellaan estävän paitsi aksonien uudistumista myös säätelevän oligodendrosyyttien kypsymistä estämällä OPC: n erilaistumista. Eläinkokeet viittaavat siihen, että kun lingo1: tä estetään, OPC: n erilaistumista ja siten remyelinaatiota voidaan edistää demyelinoituneissa kohdissa. LINGO1-geenin ekspression tiedetään aktivoivan myös RhoA: ta, jolla voi myös olla osansa inhibitiossa. Myeliinijätteet voivat olla vastuussa lingo1-merkinannon edistämisestä ja yleisestä estämisestä.
Notch-1-reseptorireitti on toinen reitti, joka estää OPC: iden erilaistumista. Kun aksonien, neuronien ja astrosyyttien tuottamat ligandit Jagged1 ja Delta stimuloituvat ja sitoutuvat kalvoon, oligodendrosyyttien kypsyminen estyy. Tämä reitti voi myös helpottaa migraatiota sen erilaistumisen estämisestä huolimatta. Joissakin kokeissa reitin muuttaminen niin, että erilaistuminen lisääntyy, vähensi OPC: iden lisääntymistä. Notch-1-reseptoriin kiinnitettynä voi olla muitakin ligandeja, joilla on joko edistäviä tai inhiboivia vaikutuksia.
Wnt-β-Kateliinireitin on osoitettu estävän remyelinaatiota myös silloin, kun se on säätelyhäiriössä elimistössä. Demyelinoivien sairauksien on osoitettu aiheuttavan tämän säätelyhäiriön. Mahdollisia geenejä tämän reitin sisällä ovat TCF4 ja OLIG2, jotka molemmat ilmaistaan suurina määrinä alueilla, joilla remyelinaatio on epäonnistunut demyelinoivista sairauksista.
transkriptiotekijät edit
geeniekspressio voi olla tärkein tekijä remyelinaation ymmärtämisessä ja se voi olla avain demyelinaatiosairauksien hoitoon. OLIG1: n on osoitettu olevan kriittinen kehityshäiriöiden myelinaatiossa ja se voi olla tärkeä myös remyelinaatiossa. OLIG2: n ja TRF4: n on myös osoitettu olevan tärkeitä erityisesti WNT-β-Kateniinireitissä, todennäköisimmin remyelinaation estämisessä. NKX2-2 on proteiinia koodaava geeni, joka saattaa lisätä OPC: iden määrää pieninä määrinä, mahdollisesti toimimalla OLIG2: n kanssa jollain tavalla erottamaan OPC: t kypsiksi oligodendrosyyteiksi. Kun enemmän geenejä mukana remyelinaatio löytyy ja ristisidoksia enemmän ymmärretään noin edistäminen ja esto.
androgeenireseptori (AR) ja testosteroneEdit
hiirimallissa on osoitettu, että AR: n kautta vaikuttava testosteroni on tärkeä oligodendrosyyttien tekemässä remyelinaatiossa.Nämä samat kirjoittajat toteavat, että AR kehittyi kahdennetusta geenistä sattumalta myeliinin kehittymisen kanssa leuallisissa selkärankaisissa.
Muut tekijät
tiedetään, että iän kasvaessa demyelinaation tehokkuus (sekä nopeus että voimakkuus) vähenee demyelinoituneilla aksoneilla. Tämä liittyy todennäköisesti tiettyjen ilmentyvien geenien säätelyyn iän myötä. Tämän tutkimus on erityisen tärkeää vanhuksilla, joiden myeliini ja aksonit ovat alttiimpia rappeutumaan keskushermostossa.
luokan 3 semaforiineilla (SEMA3s), jotka alun perin tunnistettiin aksoniohjausmolekyyleiksi, on rooli remyelinaatiossa. Esimerkiksi SEMA3s moduloi oligodendrosyyttien esiastesolujen rekrytointia ja niiden erilaistumista oligodendrosyyteiksi. Lisäksi SEMA3a: n tiedetään hylkivän Schwannin soluja.
kasvutekijät ovat aktiivisia polypeptidejä, jotka säätelevät erilaistumista ja biologista kasvua reagoivissa soluissa. Niillä on osoitettu olevan merkittävä rooli. Näiden tekijöiden moninaisuuden vuoksi on vaikea tutkia tarkemmin, mutta ymmärrys voi olla iso demyelinoivien sairauksien hoidossa. Joitakin tutkittuja tekijöitä ovat EGF (jonka tiedetään lisäävän myelinaatiota), IGF-1, PDGF ja FGF
Tollin kaltaiset reseptorit osallistuvat myös remyelinaatioon, mikä todennäköisimmin estää remyelinaatiota ja OPC: n erilaistumista. Näitä reseptoreita on monenlaisia, mutta suurin osa niistä yleensä lisääntyy, erityisesti demyelinaatiosairauksien kroonisissa vaiheissa, mikä viittaa siihen, että ne voivat olla mukana remyelinaation epäonnistumisessa.
Micrornaa ei tunneta hyvin, mutta sillä voi olla pieni tai merkittävä rooli remyelinaatiossa. Micrornalla saattaa olla merkitystä myeliinin fagosytoosia edistävän CD47: n vähenemisessä. Tiettyjen micrornojen on osoitettu edistävän OPC: n erilaistumista osallistumalla ja ylläpitämällä geenejä, jotka pitävät OPC: t erilaistumattomina.