vuonna 2012, Brenda Berchtold oli loppumassa rintasyövän hoitovaihtoehdot kun hänen onkologi Baltimoressa ehdotti yksi toinen mahdollisuus: immunoterapia. Tri Leisha Emens johti tecentriqin (atezolitsumabin) kliinistä tutkimusta, ja Berchtold sai infuusioita kolmen viikon välein lähes vuoden ajan.
55-vuotias kahden lapsen äiti oli saanut syöpädiagnoosin oikeaan rintaansa vuonna 1986, kun hän oli tuntenut herneen kokoisen kyhmyn itsetarkastuksessa. Koepalan tulokset osoittivat, että syöpä oli estrogeenireseptorinegatiivinen, progesteronireseptorinegatiivinen ja HER2-negatiivinen, mikä tarkoitti, että hänellä oli aggressiivinen tautimuoto eli kolmoisnegatiivinen rintasyöpä. Hänelle tehtiin lumpektomia, jota seurasi säteily, ja hän sai seitsemän vuoden remission. Mutta sitten syöpä uusiutui.
Kolmoisnegatiivinen rintasyöpä ei reagoi hormonihoitoihin tai lääkkeisiin, jotka kohdistuvat HER2-proteiiniin, ja Berchtold kesti vuosien varrella useita kemoterapiakierroksia vain nähdäkseen syövän lopulta palaavan oikeassa rinnassaan. Vuonna 2009 hänelle tehtiin molemminpuolinen rinnanpoistoleikkaus, mutta vuotta myöhemmin kuvissa näkyi merkkejä syövästä imusolmukkeissa ja rintalastassa. Emens, joka nyt johtaa UPMC Hillmanin syöpäkeskuksen immunologia-ja Immunoterapiaohjelmaa Pittsburghissa, Pennsylvaniassa, ehdotti, että Berchtold ilmoittautuisi rokotetutkimukseen, mutta hänen syöpänsä eteni hänen ollessaan kokeessa. Silloin Emens ehdotti Tecentriq-oikeudenkäyntiä.
lopulta vuonna 2013 Berchtold sai hyviä uutisia 12 hoitoviikon jälkeen. Tietokonetomografian tulokset paljastivat, että hänen kasvaimensa pienenivät merkittävästi. Hän oli myös helpottunut siitä, että hänen immunoterapiasta kokemansa sivuvaikutukset, kuten lihasheikkous, väsymys ja kasvojen turvotus, olivat paljon siedettävämpiä kuin mitä hän oli kokenut kemoterapian aikana. Oireet olivat seurausta yleisestä kilpirauhasen vajaatoimintana tunnetusta sivuvaikutuksesta, ja niitä voitiin hoitaa lääkkeillä. Vuonna 2016 kuvissa ei näkynyt merkkejä sairaudesta.
”se oli kuin lottovoitto”, Berchtold sanoo. ”Olin vuosien ajan tuntenut itseni väsyneeksi ja sairaaksi, koska olin kemoterapiassa ja sen ulkopuolella, mutta nyt tiedän, millaista on tuntea itseni normaaliksi. Minulla on taas energiaa.”
Berchtold oli osa vaiheen 1 kliinistä tutkimusta, joka johti uusiin kliinisiin tutkimuksiin Tecentriqille, ohjelmoidulle death-ligand 1: n (PD-L1) tarkistuspisteen estäjälle, joka estää syöpäsoluja piiloutumasta immuunijärjestelmältä. Vaikka hän otti lääkkeen ainoana lääkkeenä, myöhemmät tutkimukset osoittivat lääkkeen olevan tehokkaampi yhdistettynä kemoterapiaan. Maaliskuussa lääkkeestä tuli ensimmäinen immunoterapia, jonka Food and Drug Administration (FDA) hyväksyi yhdessä Abraxanen (NAB-paklitakseli), eräänlainen kemoterapia, potilaille, joilla on kolmoisnegatiivinen rintasyöpä, jota ei voida kirurgisesti poistaa ja joka on paikallisesti edennyt tai metastaattinen. Toinen vaatimus lääkkeen vastaanottamisesta on, että kasvaimen immuunisolut on testattava positiiviseksi PD-L1-proteiinille.
hyväksyntä perustui faasin 3 IMpassion 130-tutkimuksen tuloksiin, joihin osallistui 902 metastasoitunutta kolmoisnegatiivista rintasyöpää sairastavaa potilasta, jotka saivat solunsalpaajahoitoa joko Tecentriqin tai lumelääkkeen kanssa. Tutkimus osoitti, että potilailla, jotka olivat PD-L1-positiivisia, kokonaiselinajan mediaani immunoterapiaryhmässä oli 25 kuukautta ja plaseboryhmässä 18 kuukautta.
”meillä ei ole ollut kovin hyviä hoitostrategioita kolmoisnegatiiviselle rintasyövälle, ja yli yhdeksän kuukauden paraneminen kokonaiselossaolossa väestössä, jolle tyypillisesti annetaan 12-18 kuukautta elinaikaa, on todella pakottavaa”, sanoo tri Heather McArthur, rintojen onkologian lääketieteellinen johtaja Cedars-Sinai Medical Centerissä Los Angelesissa. ”Lääketieteellisessä yhteisössä on uskomatonta innostusta immunoterapiastrategioista.”
NOVEL METHODS OF UNLOAKING CANCER
vaikka rintasyöpäyhteisö juhlistaa hyväksyntää, immunoterapioita oli saatavilla jo vuosia aiemmin melanoomaa ja keuhko -, munuais-tai virtsarakkosyöpää sairastaville potilaille. ”Tämä johtuu siitä, että näissä syövissä on todennäköisemmin voimakkaasti mutatoituneita proteiineja, jotka immuunijärjestelmä voisi tunnistaa vieraiksi”, Emens sanoo. ”Rintasyövässä on vähemmän todennäköisesti paljon mutaatioita.”Syövät, joissa on enemmän mutaatioita, johtuvat tyypillisesti altistumisesta ympäristötekijöille, kuten auringonvalolle tai tupakoinnille. Rintasyövällä ei ole niin selvää karsinogeenialtistusta, Emens sanoo.
Kolmoisnegatiivista rintasyöpää, jonka osuus kaikista rintasyövistä on noin 15-20%, on perinteisesti hoidettu solunsalpaajilla, jotka voivat aiheuttaa haittavaikutuksia, kuten hiustenlähtöä, pahoinvointia, väsymystä, perifeeristä neuropatiaa ja alhaisia veriarvoja. Triple-negatiivinen rintasyöpä oli ensimmäinen muoto taudin kohteena immunoterapiatutkimuksissa, koska nämä kasvaimet on korkeampi T-solujen kutsutaan tuumoriin infiltroituvia lymfosyyttejä, jotka voivat aktivoitua checkpoint inhibitor huumeita. Varhaisissa tutkimuksissa, joissa immunoterapiaa käytettiin ainoana lääkkeenä, vaste oli noin 10%, mutta sitten tutkijat alkoivat yhdistää Tecentriqia kemoterapiaan ja vaste parani.
”IMpassion-tiedot osoittivat, että immunoterapialla on rooli rintasyövässä”, sanoo tri Jennifer Litton, rintalääketieteen onkologi Texasin yliopiston MD Anderson Cancer Centerissä Houstonissa. ”Nyt tutkijat tutkivat mahdollisia hyötyjä yhdistämällä immunoterapia muihin hoitoihin, kuten sädehoitoon, erilaisiin solunsalpaajahoitoihin, rokotteisiin ja muihin immunoterapioihin.”
McArthur on tutkinut checkpoint-inhibiittorin Keytrudan (pembrolitsumabin) ja säteilyn yhdistelmää potilailla, joilla on metastasoitunut kolmoisnegatiivinen sairaus. ”Tässä prosessissa säteily hajottaa kasvaimen fragmentteihin, ja tämä laukaisee reaktion, kun immuunijärjestelmä yrittää puhdistaa roskat”, McArthur sanoo. Hänen tuoreen tutkimuksensa 17 potilaasta 33 prosenttia koki osittaisen vasteen, ja yhdellä naisella oli niin poikkeuksellinen vaste, ettei hänellä ole näyttöä sairaudesta. Hän lopetti hoidon yli vuosi sitten eikä tarvitse ylläpitohoitoa. Metastaattisen tutkimuksen rohkaisevat tulokset motivoivat Mcarthuria ja hänen kollegoitaan tutkimaan, voisiko immunoterapialla saatu säteily hyödyttää potilaita, jotka saavat yhdistelmähoitoa taudin alkuvaiheessa.
tutkijat ovat myös tutkineet Keytrudan ja kemoterapian yhdistämisen mahdollisia etuja naisilla, joilla on varhaisvaiheen rintasyöpä. Eräässä vaiheen 2 tutkimuksessa naiset, joilla oli vaiheen 2 tai 3 paikallisesti edennyt kolmoisnegatiivinen tai hormonireseptoripositiivinen/HER2-negatiivinen rintasyöpä, saivat kemoterapiaa yksinään tai yhdessä Keytrudan kanssa ennen leikkausta.
”havaitsimme, että immunoterapian lisääminen kemoterapiaan kolminkertaisti täydellisen vasteen todennäköisyyden”, sanoo tri Rita Nanda, lääketieteen apulaisprofessori ja Chicagon yliopiston syöpätautien osaston johtaja. ”Se tarkoitti sitä, että leikkauksessa ei ollut enää syöpää jäljellä.”Tulokset johtivat käynnissä olevaan vaiheen 3 tutkimukseen, ja jos tämä tutkimus vahvistaa aiemmat tulokset, tästä voi tulla Uusi varhaisen vaiheen rintasyövän hoitostandardi, Nanda sanoo.
vaikka immunoterapioiden sivuvaikutukset ovat yleensä vähemmän heikentäviä kuin solunsalpaajien, jotkut potilaat saattavat kokea vakavia toksisuuksia näiden uusien lääkkeiden vuoksi, varoittaa Tri Elizabeth Mittendorf, Bostonin Dana-Farber/Brigham and Women ’ s Cancer Centerin Breast Immuno-Oncology-ohjelman johtaja. Ripuli tai vatsakipu voivat olla merkki koliitista, ja paheneva yskä, hengenahdistus tai rintakipu voivat olla pneumoniitin oireita. Hormonirauhasen ongelmat ja hepatiitti ovat myös mahdollisia haittavaikutuksia. Nämä potilaat saattavat joutua tilapäisesti lopettamaan immunoterapian, kunnes heidän ongelmansa on ratkaistu, tai ne voivat vaatia steroidihoitoa. ”Näiden potilaiden puhelimiin vastaavalla terveydenhoitohenkilökunnalla pitää olla eri kynnys kuin kemoterapiasta johtuviin oireisiin”, Mittendorf sanoo.
laajenevat IMMUNOTERAPIAVAIHTOEHDOT
Rintasyöpärokotteet ovat myös saaneet huomiota toisena immuunivasteen stimulointistrategiana. Syöpäsolujen pinnoilla on usein antigeeneiksi kutsuttuja molekyylejä, ja rokotteet auttavat T-soluja ”muistamaan” nämä proteiinit, kun on aika käynnistää hyökkäys uusiutumisen estämiseksi. ”Sinänsä T-soluja synnyttävät rokotteet, joita ryhmämme on tutkinut, eivät riitä stimuloimaan immuunivastetta, joka voi poistaa kasvaimen, mutta olemme esittäneet joitakin tietoja, jotka viittaavat siihen, että rokotteet voisivat toimia hyvin trastutsumabin kanssa”, Mittendorf sanoo. Herceptin (trastutsumabi) on monoklonaalinen vasta-aine, joka kohdistuu HER2-proteiiniin rintasyövässä.
vaikka Tecentriq on hyväksytty aloitushoidoksi yhdessä kemoterapian kanssa PD-L1-positiivisen metastaattisen rintasyövän hoitoon, tutkijat tutkivat myös uusia lähestymistapoja immunoterapian ajoitukseen hoidon aikana. Dr. Antoinette Tan, chief of breast medical oncology at Levine Cancer Institute Atrium Healthissa Pohjois-Carolinassa, oli kiinnostunut tutkimaan mahdollisia etuja hallinnoimalla chemo-therapy yksin ennen aloittamista yhdistelmä chemo-therapy ja immunoterapia. Hän johtaa kliinistä tutkimusta potilaille, joilla on HER2-negatiivinen metastaattinen rintasyöpä, ja yksi ryhmä saa pelkkää kemoterapiaa kahden syklin ajan ennen Keytrudan sisällyttämistä. Toinen ryhmä ottaa molemmat hoidot etukäteen.
osallistujat antavat myös biopsianäytteitä ennen hoitoa ja sen jälkeen, jotta tutkijat voivat testata biomarkkereita, kuten PD-L1: tä ja kasvaimiin tunkeutuvia lymfosyyttejä. ”Kasvainkudosnäytteiden avulla toivomme tunnistavamme, mitä biomarkkereita voidaan käyttää ennustamaan, kuka reagoi paremmin eri hoitojaksoihin”, Tan sanoo.
Janet Frazier, 63, liittyi hiljattain tähän kliiniseen tutkimukseen sen jälkeen, kun useat eri solunsalpaajahoitokierrokset eivät pysäyttäneet taudin viimeaikaista etenemistä. Kolmoisnegatiivisen rintasyöpädiagnoosin vuonna 2009 saanut Frazier oli saanut kuusi vuotta remissiota kemoterapian, leikkauksen ja sädehoidon jälkeen, mutta sitten hän löysi takaraivostaan kuhmun ja toisen vatsastaan.
”minulle oli sanottu, että jos kolmoisnegatiivinen syöpä reagoi hoitoon eikä palaa viiteen vuoteen, niin silloin uusiutumisen todennäköisyys pienenee”, Frazier sanoo.
hän näki perhelääkärinsä ja yleiskirurgin, ja molemmat uskoivat, että hänellä oli kysta takaraivossa ja rasvainen lipooma eli hyvänlaatuinen kasvain vatsassa. Frazierin ihotautilääkäri kuitenkin kehotti ottamaan kyhmyistä koepalan, koska hänellä on ollut syöpä. Vuonna 2016 Frazier sai tietää, että kyhmyistä löytyi kolmoisnegatiivinen rintasyöpä, ja skannaukset paljastivat syövän levinneen hänen keuhkoihinsa, aivoihin, vatsaan ja imusolmukkeisiin.
”en ollut koskaan uneksinut, että syöpäni palaisi ihokuoppina”, Davidsonissa Pohjois-Carolinassa asuva Frazier sanoo. ”Se oli musertava uutinen.”
Tan harkitsi Keytruda-koetta, mutta Frazier ei päässyt jatkoon aivokasvainten takia. Kahden vuoden kemoterapian, useiden sädehoitojen yksittäisten aivokasvainten ja lopulta koko aivosäteilyn jälkeen hän pystyi osallistumaan. Frazier alkoi saada kemoterapialääke Taxolia (paklitakselia) kuuden viikon ajan ja lisäsi siihen Keytrudaa joulukuussa 2018. Kuuden viikon immunoterapian jälkeen hän kuuli ensi kertaa puoleentoista vuoteen hyviä uutisia: kasvaimet olivat joko vakiintumassa tai kutistumassa. Tämä suuntaus on jatkunut.
vuonna 2009 Frazierin rukous oli elää niin kauan, että hän näkisi lukiota käyvän poikansa valmistuvan. Sen jälkeen hän on päässyt Yhdysvaltain Merisotakoulun päättäjäisiin ja tyttärensä häihin. ”Olen vain niin onnellinen, että olen oikealla tiellä”, Frazier sanoo. ”Minulla on toivoa.”
vaikka hänen kaltaisensa tarinat kannustavat tutkimaan edelleen immunoterapioita, tutkijat myöntävät, että monia kysymyksiä on vielä vastaamatta ja monet potilaat eivät vastaa tällä hetkellä hyväksyttyyn immunoterapiaan. IMpassion-tutkimuksessa suurin osa alkuperäisistä 900-plus-tutkimukseen osallistuneista ei ole vielä saavuttanut 25 kuukauden seurantaa, Mittendorf sanoo, Ja heitä on edelleen seurattava kliinisten tulosten osalta.
”tarvitsemme paremman ymmärryksen siitä, kuka vastaa immunoterapiaan ja kuka ei, kenelle kehittyy toksisuutta, miten potilaita hoidetaan, kun he etenevät immunoterapiassa, ja miten muut syövän alatyypit saadaan alttiiksi immunoterapialle”, hän sanoo. ”Äskettäinen FDA: n hyväksyntä on kuitenkin lisännyt alan innostusta jatkaa näiden hoitostrategioiden tutkimista.”