Tay-Sachs ja Sandhoffin sairaudet ovat lysosomaalisia varastointihäiriöitä, joita kutsutaan myös GM2-gangliosidooseiksi. Nämä isoentsyymit ovat dimeerejä, jotka eroavat toisistaan alayksiköiltään. Heksosaminidaasi A on heterodimeeri, joka koostuu 1 alfa-ja 1 beeta-alayksiköstä (alfa-beeta), kun taas heksosaminidaasi B on homodimeeri, joka koostuu 2 beeta-alayksiköstä (beeta-beeta). Puutteellinen lysosomaalinen hajoaminen ja GM2-gangliosidin ja siihen liittyvien glykolipidien liiallinen kertyminen johtavat Tay-Sachsin ja Sandhoffin sairauksissa Havaittujen kliinisten oireiden kehittymiseen.
Tay-Sachsin tauti on autosomaalinen resessiivinen tila, joka johtuu kahdesta heksa-mutaatiosta, jotka koodaavat heksosaminidaasin alfa-alayksikköä. Tay-Sachsin tautia sairastavilla henkilöillä on heksosaminidaasi A: n puutos.
akuutti infantiilimuoto aiheuttaa tyypillisesti etenevää motorista heikkenemistä, joka alkaa 3-6 kuukauden iässä. Potilailla esiintyy heikkoutta, hypotoniaa ja vähenevää tarkkaavaisuutta. Aiemmin opitut motoriset taidot, kuten ryömiminen tai yksin istuminen, häviävät lähes aina 1-vuotiaana. Muita oireita ovat nopea näön heikkeneminen, kouristukset, aivojen glioosista johtuva makrokefalia ja verkkokalvon tyypillinen kirsikanpunainen täplä. Vaikuttaa yksilöiden tyypillisesti eivät selviä yli ikä 5.
Tay-Sachsin nuoruusiässä tai subakuutissa taudinmuodossa esiintyy usein 2-10 vuotta ataksiaa ja kömpelyyttä. Potilaille kehittyy vaikeuksia puheen ja kognition kanssa. Neurologiset piirteet pahenevat asteittain ja kuolema on tyypillisesti 2-4 vuotta myöhemmin.
taudin eteneminen on hitaampaa potilailla, joilla on krooninen tai aikuisiän Tay-Sachsin tauti. Varhaiset merkit ja oireet voivat olla hienovaraisia ja epäspesifisiä, joihin liittyy lihas-ja/tai neurologisia löydöksiä, jotka usein johtavat alustaviin virheellisiin diagnooseihin. Vaikuttaa yksilöt voivat esiintyä poikkeavuuksia kävelyä ja ryhtiä, spastisuus, dysartria (menetys puheen), ja progressiivinen lihasten kuihtumista ja heikkous. Osalla potilaista havaitaan kognitiivisia häiriöitä, dementiaa tai psykiatrisia löydöksiä. Merkittävää kliinistä vaihtelua esiintyy sekä perheiden välillä että niiden sisällä.
Tay-Sachsin taudin kantajatiheys on lisääntynyt tietyissä ryhmissä, mukaan lukien aškenazijuutalaisia, kelttiläisiä ja kanadanranskalaisia sukujuuria omaavia yksilöitä. Yleinen syy väärien positiivisten kantajien seulontaan entsyymianalyysillä, erityisesti ei-Ashkenazi-juutalaista syntyperää olevien henkilöiden keskuudessa, johtuu pseudodeficiency-alleelien esiintymisestä. Tällaiset sekvenssivaihtelut eivät liity sairauteen, mutta ne johtavat heksosaminidaasi a-entsyymin tuotantoon, jonka aktiivisuus entsyymimäärityksessä tyypillisesti käytettävää keinotekoista substraattia kohtaan on vähentynyt. Suositeltu testausstrategia on määrätä NAGR / Heksosaminidaasi A ja kokonaismäärä, leukosyytit / Molekyylirefleksi, joka alkaa entsyymianalyysillä ja kun heksosaminidaasi a-entsyymin prosenttiosuus on alhainen, refleksit molekyylipaneeliin, joka sisältää yleisimmät mutaatiot, joita havaitaan näissä korkean riskin populaatioissa ja 2 yhteistä pseudodeficiency-alleelia.
Sandhoffin tauti on heksb: n 2 mutaatiosta johtuva autosomaalinen resessiivinen tila, joka koodaa heksosaminidaasin beeta-alayksikköä. Sandhoffin tautia sairastavilla henkilöillä on puutteita sekä heksosaminidaasi A: ssa että heksosaminidaasi B: ssä.Fenotyypillisesti Sandhoffin tautia sairastavilla potilailla on piirteitä, jotka ovat hyvin samankaltaisia kuin Tay-Sachsin tauti, mukaan lukien vaihtelu alkamisiässä ja vaikeusasteessa. Entsyymianalyysi on yleensä tarpeen erottaa toisistaan 2 häiriöt. Toisin kuin Tay-Sachsin taudilla, Sandhoffin taudilla ei ole lisääntynyttä kantotiheyttä missään tietyssä populaatiossa.
Tay-Sachsin ja Sandhoffin sairauksien testaus tapahtuu analysoimalla heksosaminidaasi A: ta, lämmön labiilia entsyymiä, ja kokonaisheksosaminidaasia (heksosaminidaasi A ja heksosaminidaasi B). Entsyymiä testattaessa käytetään yleisimmin keinotekoista substraattia. Heksosaminidaasin kokonaismäärä kvantifioidaan. Tämän jälkeen heksosaminidaasi A: n lämpöinaktivaatio tapahtuu toisen entsyymitason mittauksella. Tästä lasketaan heksosaminidaasi A: n prosenttiosuus. Biokemiallisesti Tay-Sachsin taudille on ominaista normaali kokonaisheksosaminidaasi, jossa on hyvin pieni prosentti heksosaminidaasi A: ta. Tay-Sachsin taudin kantajat ovat oireettomia, mutta heillä on keskitason heksosaminidaasi A seerumissa ja leukosyyteissä. Seurantamolekyylitestausta suositellaan kaikille yksilöille, joiden entsyymitulokset ovat kantajan tai mahdollisen kantajan alueella, jotta voidaan erottaa pseudodeficiency-alleelin kantajat niistä, joilla on tautia aiheuttava mutaatio. Lisäksi tämä mahdollistaa riskiraskauksien raskaudenkeskeytysten helpottamisen.
hyvin pienellä ryhmällä Tay-Sachsin tautia sairastavia potilaita on mutaatioita, joista käytetään nimitystä B1-muunnos. Keinotekoisen substraatin läsnä ollessa B1-muunnos mahdollistaa heksosaminidaasi A: n heterodimeerisen muodostumisen ja osoittaa aktiivisuutta. B1-muunnos heksosaminidaasi A on kuitenkin In vivo inaktiivinen luonnollisessa substraatissa. Keinotekoisella substraatilla nämä potilaat eivät siis vaikuta. Henkilöt , joilla on Tay-Sachsin taudin B1-muunnos, on erotettava luonnollisen substraattimäärityksen avulla (mukeja / Heksosaminidaasi a, seerumi). Kliinisesti potilaat, joilla on vähintään yksi B1-muunnos, oireilevat tyypillisesti yli lapsettomuusajan. Tätä testausta olisi harkittava, jos jokin muista määrityksistä osoittaa normaaleja, epämääräisiä tai kantajan tuloksia ja Tay-Sachsin tautia epäillään edelleen paljon.
heksosaminidaasikoe käyttäen keinotekoista substraattia antaa epäsuoran määrityksen Sandhoffin taudille. Sairastuneilla yksilöillä on hyvin alhainen heksosaminidaasin kokonaispitoisuus suhteettoman korkealla heksosaminidaasi A: n prosenttiosuudella alfa-alayksikön homodimeerin muodostumisen vuoksi. Sandhoffin taudin kantajat ovat oireettomia, mutta niiden heksosaminidaasi A: n kokonaispitoisuudet ovat keskitasolla seerumissa ja leukosyyteissä. Kaikki henkilöt, joilla on tämä kuvio, eivät kuitenkaan ole sandhoffin taudin todellisia kantajia, ja seurantamolekyylitestausta suositellaan. Lisäksi molekyylianalyysi mahdollistaa riskiraskauksien raskaudenkeskeytysten helpottamisen. Heksosaminidaasin testaus luonnollisen substraatin avulla ei tunnista homotsygootteja tai heterotsygootteja Sandhoffin taudille.