Antonio Pollaiuolo est né à Florence. La plupart des documents datés font référence à son activité d’orfèvre, dans laquelle il a commencé le commerce. La nature variée de son travail peut être observée dans les commandes suivantes: une croix en argent pour S. Giovanni (1457), un reliquaire pour le prieur de S. Pancrazio (1461), une ceinture et une chaîne en argent pour Filippo Rinuccini (1461-1462), deux candélabres pour S. Giovanni (1465), et les motifs de broderie pour deux tuniques, une chasuble et un cope (1465).
En 1468, Pollaiuolo acheta une propriété près de Pistoia, et son succès en tant qu’artiste et homme d’affaires est attesté par l’achat de propriétés supplémentaires à Florence et près de Florence dans les années 1480. En 1472, il fut appelé à décorer le casque du duc d’Urbino, et cette année-là, son nom apparut pour la première fois dans le registre de la guilde des peintres florentins.
Le monumental Martyre de Saint Sébastien de Pollaiuolo (achevé en 1475), sa peinture la plus ambitieuse, est une étape importante dans l’art de la Renaissance en montrant des figures musclées en action. D’autres peintures sont le minuscule Apollon et Daphné, le Viol de Deianira et l’élégant Portrait de profil d’une Dame. Les célèbres études d’énergie musculaire concentrée montrées dans les panneaux d’Hercule et de l’Hydre et d’Hercule et d’Antée sont de minuscules répliques de toiles perdues des Travaux d’Hercule peintes vers 1460 pour le palais des Médicis. Pollaiuolo a de nouveau utilisé le sujet d’Hercule et d’Antée pour une statuette en bronze, qui, comme la fresque endommagée des Nus Dansants frénétiques de la Villa la Gallina près de Florence, révèle son intérêt fanatique pour le nu en action.
Pollaiuolo a également exécuté une gravure, la célèbre Bataille des Nus (env. 1465). C’est une synthèse magistrale de son idéal artistique principal : la beauté décorative, dans des postures violentes, du nu masculin.
Les commandes de sculpture les plus importantes de Pollaiuolo n’ont pas été exécutées à Florence mais à Rome. Il est appelé, avec son frère artiste Piero, au Vatican en 1484 pour réaliser les tombeaux de Sixte IV et d’Innocent VIII, chefs-d’œuvre de la fonte du bronze. Bien que l’ancienne tombe n’ait été achevée qu’en 1493, l’artiste est évidemment retourné à Florence en 1491 pour participer à un concours pour la façade de la cathédrale. En 1494, il est chargé de réaliser un buste en bronze du Condottiere Gentile Orsini. Pollaiuolo est mort à Rome.