Antonio Pollaiuolo nació en Florencia. La mayoría de los documentos fechados se refieren a su actividad como orfebre, en la que comenzó su oficio. La naturaleza variada de su trabajo se puede observar en los siguientes encargos: una cruz de plata para S. Giovanni (1457), un relicario para el prior de S. Pancrazio (1461), un cinturón y cadena de plata para Filippo Rinuccini (1461-1462), dos candelabros para S. Giovanni (1465), y los diseños de bordado para dos túnicas, una casulla y una copete (1465).
En 1468 Pollaiuolo compró una propiedad cerca de Pistoia, y su éxito como artista y hombre de negocios queda atestiguado por la compra de propiedades adicionales en Florencia y sus alrededores en la década de 1480. En 1472 fue llamado a decorar el casco del duque de Urbino, y ese año su nombre apareció por primera vez en el registro del gremio de pintores florentinos.
El monumental Martirio de San Sebastián de Pollaiuolo (completado en 1475), su pintura más ambiciosa, es un hito en el arte renacentista al mostrar figuras musculosas en acción. Otras pinturas son el pequeño Apolo y Dafne, la Violación de Deianira y el elegante Retrato de Perfil de una Dama. Los famosos estudios de energía muscular concentrada que se muestran en los paneles de Hércules y la Hidra y Hércules y Anteo son pequeñas réplicas de lienzos perdidos de los Trabajos de Hércules pintados alrededor de 1460 para el palacio de los Medici. Pollaiuolo volvió a utilizar el tema de Hércules y Anteo para una estatuilla de bronce, que, al igual que la pintura al fresco dañada de los Desnudos de baile frenéticos en la Villa la Gallina, cerca de Florencia, revela su interés fanático por el desnudo en acción.
Pollaiuolo también realizó un grabado, la famosa Batalla de los Desnudos (ca. 1465). Es una síntesis magistral de su principal ideal artístico: la belleza decorativa, en posturas violentas, del desnudo masculino.
Los encargos de escultura más importantes de Pollaiuolo se ejecutaron no en Florencia, sino en Roma. Fue llamado, con su hermano artista Piero, al Vaticano en 1484 para hacer las tumbas de Sixto IV e Inocencio VIII, obras maestras de fundición de bronce. Aunque la antigua tumba no se terminó hasta 1493, el artista evidentemente regresó a Florencia en 1491 para participar en un concurso para la fachada de la Catedral. En 1494 recibió el encargo de hacer un busto de bronce del Condotiero Gentil Orsini. Pollaiuolo murió en Roma.