Antonio Pollaiuolo wurde in Florenz geboren. Die meisten datierten Dokumente beziehen sich auf seine Tätigkeit als Goldschmied, in welchem Handel er begann. Die Vielfältigkeit seiner Arbeiten zeigt sich in folgenden Aufträgen: ein silbernes Kreuz für S. Giovanni (1457), ein Reliquiar für den Prior von S. Pancrazio (1461), ein silberner Gürtel und eine Silberkette für Filippo Rinuccini (1461-1462), zwei Kandelaber für S. Giovanni (1465) und die Stickmuster für zwei Tuniken, eine Kasel und einen Mantel (1465).
1468 kaufte Pollaiuolo ein Anwesen in der Nähe von Pistoia, und sein Erfolg als Künstler und Geschäftsmann wird durch den Kauf eines zusätzlichen Grundstücks in und um Florenz in den 1480er Jahren bestätigt. 1472 wurde er aufgefordert, den Helm des Herzogs von Urbino zu schmücken, und in diesem Jahr erschien sein Name erstmals im Register der Gilde der florentinischen Maler.
Pollaiuolos monumentales Martyrium des heiligen Sebastian (vollendet 1475), sein ehrgeizigstes Gemälde, ist ein Meilenstein in der Kunst der Renaissance, muskulöse Figuren in Aktion zu zeigen. Andere Gemälde sind der winzige Apollo und Daphne, die Vergewaltigung von Deianira und das elegante Profilporträt einer Dame. Die berühmten Studien konzentrierter Muskelenergie, die in den Tafeln von Herkules und Hydra sowie Herkules und Antaeus gezeigt werden, sind winzige Nachbildungen verlorener Leinwände der Arbeit des Herkules, die um 1460 für den Medici-Palast gemalt wurden. Pollaiuolo verwendete das Thema Herkules und Antaeus erneut für eine Bronzestatuette, die wie das beschädigte Freskengemälde der frenetisch tanzenden Akte in der Villa la Gallina bei Florenz sein fanatisches Interesse am Akt in Aktion offenbart.
Pollaiuolo führte auch einen Stich aus, die berühmte Aktschlacht (ca. 1465). Es ist eine meisterhafte Synthese seines künstlerischen Hauptideals: die dekorative Schönheit des männlichen Aktes in gewalttätigen Stellungen.
Pollaiuolos wichtigste Aufträge für Bildhauerei wurden nicht in Florenz, sondern in Rom ausgeführt. Er wurde mit seinem Künstlerbruder Piero 1484 in den Vatikan berufen, um die Gräber von Sixtus IV. und Innozenz VIII. Obwohl das ehemalige Grab erst 1493 fertiggestellt wurde, kehrte der Künstler offenbar 1491 nach Florenz zurück, um an einem Wettbewerb für die Fassade der Kathedrale teilzunehmen. 1494 erhielt er den Auftrag, eine Bronzebüste von Condottiere Gentile Orsini anzufertigen. Pollaiuolo starb in Rom.