Brentuximab vedotin (également connu sous le nom de SGN-035; Adcetris® par Seattle Genetics Inc.) est un conjugué anticorps-médicament (ADC) ou immunoconjugué dirigé vers le CD30, qui est exprimé dans le lymphome hodgkinien classique (LH) et le lymphome anaplasique systémique à grandes cellules (sALCL). CD30 (superfamille des récepteurs du facteur de nécrose tumorale, membre 8; TNFRSF8) est un récepteur transmembranaire de type I qui partage une homologie de séquence dans le domaine extracellulaire avec d’autres membres de la superfamille des récepteurs du facteur de nécrose tumorale (TNF).
CD30 est fortement exprimé sur les cellules de Reed Sternberg, les grandes cellules souvent multinucléées à la morphologie particulière et à l’immunophénotype inhabituel, qui ne ressemblent à aucune cellule normale du corps et qui forment la marque de fabrique de la maladie de Hodgkin (MH).
Sur les tissus normaux, CD30 a un profil d’expression restreint limité aux lymphocytes T activés, aux lymphocytes B activés et aux cellules tueuses naturelles activées. Ce profil d’expression fait du CD30 une cible idéale pour les thérapies à base d’anticorps monoclonaux (mAb) de la maladie de Hodgkin.
Le Brentuximab vedotin relie le monoclonal chimérique anti-CD30 (cAC10), issu de la fusion de la région variable lourde et légère de l’anticorps anti-CD30 murin AC10 avec la région constante gamma1-lourde et kappa-légère de l’immunoglobuline humaine, via un lieur clivable par protéase à un agent perturbateur des microtubules, la monométhyl auristatine E (MMAE), un dérivé synthétique de la dolastatine 10 , un pseudo peptide cytostatique naturel qui a été isolé à l’origine du mollusque marin sans coquille Dorabella auricularia.
Le système de liaison du brentuximab vedotin, qui consiste en un espaceur maléimidocaproyle thiolréactif, le lieur dipeptidique valine–citrulline et un espaceur p-amino-benzyloxycarbonyle ou PABC auto-immolatif, est conçu pour être stable dans la circulation sanguine.
Après la liaison au CD30 à la surface de la cellule initie l’internalisation. Lors de l’internalisation dans des cellules tumorales exprimant le CD30, la monométhylauristatine E, qui exerce son puissant effet cytostatique en inhibant l’assemblage des microtubules, l’hydrolyse et la polymérisation de la GTP dépendante de la tubuline, libérées par clivage protéolytique
Enfin, après liaison à la tubuline, la monométhylauristatine E perturbe le réseau de microtubules à l’intérieur de la cellule, ce qui, à son tour, induit l’arrêt du cycle cellulaire et entraîne la mort apoptotique de la cellule tumorale exprimant le CD30.
Structure
Figure 1.0: Structure du mAb (cAC10)-Val-Cit-PABC-MMAE (Brentuximab vedotin)
Le Brentuximab vedotin a un poids moléculaire approximatif de 153 kDa (149,2–152,8 kDa). Environ 4 molécules d’auristatine E monométhylique sont attachées à chaque molécule d’anticorps. le médicament est produit par conjugaison chimique de l’anticorps et des composants de petites molécules. L’anticorps est produit par des ovaires de hamster chinois de mammifères ou des cellules CHO. Les composants de petites molécules sont produits par synthèse chimique.
Figure 2.0: Le Brentuximab vedotin est un conjugué anticorps-médicament composé de l’anticorps cAC10, spécifique du CD30 humain, de l’agent antimicrotubule très puissant monométhyl auristatine E (MMAE) et d’un lieur clivable par protéase qui attache de manière covalente MMAE au cAC10.
Pharmacodynamique
Le Brentuximab vedotin provoque l’apoptose des cellules tumorales en empêchant la progression du cycle cellulaire de la phase G2 à M par perturbation du réseau mictrotuble cytosolique.
Absorption
Le Brentuximab vedotin est administré uniquement en perfusion intraveineuse, ce qui entraîne une absorption à 100%.
Liaison aux protéines
La monométhylauristatine E a une plage de liaison aux protéines plasmatiques de 68 à 82%. Les médicaments hautement liés aux protéines ne sont pas susceptibles de le déplacer.
Métabolisme
Seule une petite fraction de la monométhyl auristatine E ou MMAE est métabolisée principalement par oxydation par les CYP3A4 et CYP3A5.
Voie d’élimination
La monométhylauristatine E est éliminée par les fèces (à 72% inchangées) et l’urine.
Demi-vie
La demi-vie terminale est de 4 à 6 jours.
Clairance
La monométhylauristatine E est éliminée par le foie mais aucune étude quantitative n’a été réalisée.
Toxicité
La réaction toxique la plus sévère observée chez les patients est la leucoencéphalopathie multifocale progressive. D’autres toxicités comprennent la suppression de la moelle osseuse, les réactions à la perfusion, la neuropathie périphérique, le syndrome de Stevens-Johnson et le syndrome de lyse tumorale.
Approbation
À ce jour, le médicament est indiqué pour le traitement du LH et du sALCL en rechute. Le médicament n’est actuellement pas approuvé pour le traitement de consolidation chez les patients atteints de LH immédiatement après l’ASCT.
L’approbation comprend:
- Lymphome de Hodgkin (LH) après échec de la greffe de cellules souches autologues (ASCT)
- LH chez les patients qui ne sont pas candidats à l’ASCT après échec d’au moins 2 schémas de chimiothérapie multiagents
- Lymphome anaplasique systémique à grandes cellules (LAL) après échec d’au moins 1 schéma de chimiothérapie multiagents
Ces indications sont approuvées sous approbation accélérée sur la base du taux de réponse global. Une amélioration des résultats ou de la survie rapportés par les patients n’a pas été établie. Sur la base de l’autorité de réglementation, l’approbation de ces indications peut être subordonnée à la vérification et à la description du bénéfice clinique dans les essais de confirmation.
Un grand nombre d’essais cliniques en cours (phase I–IV) sont en cours. Le Brentuximab vedotin est commercialisé en Adcetris® par Seattle Genetics Inc. en Amérique du Nord et en oncologie Takeda dans le reste du monde.
Cliquez ici pour un aperçu des autres essais cliniques avec le brentuximab vedotion.
Renseignements sur la prescription
- Faits saillants des renseignements sur la prescription, y compris l’AVERTISSEMENT encadré (États-Unis)) – PDF
- Résumé des caractéristiques du produit (Europe) – PDF
- Notice: Information pour le patient – PDF
Médicalement nécessaire
Sur la base du National Comprehensive Cancer Network® (NCCN®), une alliance de 26 des principaux centres de cancérologie au monde, le brentuximab vedotin est considéré comme médicalement nécessaire pour le traitement des personnes atteintes de:
- Lymphome de Hodgkin (LH) et l’un des éléments suivants
- Après échec de la greffe de cellules souches hématopoïétiques autologues (TSA); ou
- Après l’échec d’au moins deux schémas chimiothérapeutiques multi-agents antérieurs chez des individus qui ne sont pas candidats à l’AHSCT; ou
- En tant que cytoréduction avant une transplantation de cellules souches autologues ou allogéniques pour un lymphome Hodgkinien récidivant ou réfractaire; ou
- En tant que thérapie de consolidation précoce après une transplantation de cellules souches autologues pour des individus présentant l’un des éléments suivants:
- réfractaire primaire Lymphome de Hodgkin (absence de rémission complète, tel que déterminé par l’enquêteur); ou
- Lymphome Hodgkinien en rechute avec une durée de rémission initiale inférieure à 12 mois; ou
- Atteinte extranodale au début de la chimiothérapie de récupération pré-transplantation.
- Lymphome Anaplasique à Grandes Cellules (ALCL)
- Lymphome Anaplasique à Grandes Cellules systémique (sALCL) après échec d’au moins un schéma de chimiothérapie multi-agents antérieur.
- CD30 + ALCL cutané.
- Le Brentuximab vedotin est considéré comme expérimental et non médicalement nécessaire lorsque les critères ci-dessus ne sont pas remplis et pour toutes les autres indications, y compris, mais sans s’y limiter, la mycose fongoïde et le syndrome de Sezáry.
Référence
Küppers R, Hansmann ML. La cellule de Hodgkin et Reed/Sternberg. Int J Biochem Cell Biol. 2005 Mars; 37(3): 511-7.
Wahl AF, Klussman K, Thompson JD, Chen JH, Francisco LV, Risdon G, Chace DF, Siegall CB, Francisco JA. et coll. L’anticorps monoclonal anti-CD30 SGN-30 favorise l’arrêt de la croissance et la fragmentation de l’ADN in vitro et affecte l’activité antitumorale dans les modèles de la maladie de Hodgkin. Cancer Res. 2002 Juil 1; 62 (13): 3736-42.
Francisco JA, Cerveny CG, Meyer DL, Mixan BJ, Klussman K, Chace DF, Rejniak SX, et al. cAC10-vcMMAE, un conjugué anti-CD30-monométhyl auristatine E avec une activité antitumorale puissante et sélective. Sang. 15 août 2003; 102(4): 1458-65. Epub 24 avril 2003.
Bai R, Pettit GR, Hamel E. Dolastatine 10, un puissant peptide cytostatique dérivé d’un animal marin. Inhibition de la polymérisation de la tubuline médiée par le domaine de liaison des alcaloïdes vinca. Biochem Pharmacol. 15 juin 1990; 39 (12): 1941-9.
Informations de prescription d’ADCETRIS. Seattle Genetics, Inc (Bothell, WA). Novembre 2014.
Photo: Brentuximab Vedotin (SGN35) Illustration d’emballage 1.0: Structure du Brentuximab Vedotin Avec l’aimable autorisation de Seattle Genetics, Inc. Illustration 2.0: Schéma du Brentuximab vedotin. Courtoisie EMEA / Comité des Médicaments à Usage Humain (CHMP). Utilisé avec permission.