L’ingestion de poissons ou de céréales contaminés par du méthylmercure a entraîné des épidémies de neurotoxicité sévère et la mort au Japon dans les années 1950 et 1960 et en Irak en 1972. L’Organisation mondiale de la santé et d’autres organisations ont mis en garde contre les dangers des composés de méthylmercure pour l’environnement et les chercheurs scientifiques. Le diméthy1mercure peut être encore plus dangereux que les composés de méthylmercure. Les propriétés physiques du diméthylmercure permettent l’absorption transdermique, et la volatilité de ce liquide permet une exposition toxique par inhalation. Étant donné que le diméthylmercure est mortel à une dose d’environ 400 mg de mercure (équivalent à quelques gouttes, soit environ 5 mg par kilogramme de poids corporel), il est supertoxique selon la classification d’un manuel de toxicologie classique. Nous rapportons un cas d’empoisonnement accidentel au diméthylmercure chez un chimiste dont les recherches ont porté sur la toxicité biologique des métaux lourds.Les dossiers suggèrent qu’elle n’a manipulé le diméthylmercure qu’une seule journée, tout en portant des gants en latex et en travaillant sous une hotte ventilée conçue pour éviter l’exposition aux vapeurs chimiques. Elle avait des effets neurotoxiques retardés mais finalement mortels similaires à ceux causés par les composés de méthylmercure. Ce cas illustre la puissante toxicité du diméthylmercure et la nécessité de prendre des précautions de sécurité supplémentaires s’il doit être utilisé dans un nouveau cycle scientifique. UN professeur de chimie âgé de 48 ans a été admis au Centre médical Dartmouth-Hitchcock, à Lebanon, dans le New Hampshire, le 20 janvier 1997, avec des antécédents de détérioration progressive de l’équilibre, de la démarche et de la parole pendant cinq jours. Elle en avait perdu 6.8 kg sur une période de deux mois et avait connu plusieurs brefs épisodes de nausées, de diarrhée et d’inconfort abdominal. La patiente se souvient qu’en août 1996, alors qu’elle transférait du diméthylmercure liquide d’un récipient vers un tube capillaire, elle a déversé plusieurs gouttes de la pointe de la pipette sur le dos de sa main gantée. (Un examen ultérieur de ses carnets de laboratoire datés, d’un historique fourni par un collègue et d’un examen des documents datés utilisés dans l’expérience ont ensuite identifié la date du 14 août 1996.) Elle a signalé qu’elle avait nettoyé le déversement, puis retiré ses gants de protection. La patiente était mince, mais semblait en bonne santé et s’inquiétait de manière appropriée de ses problèmes neurologiques. L’examen a montré une dysmétrie modérée des membres supérieurs, une écriture manuscrite dystaxique, une démarche largement basée et un discours à balayage doux. »Les résultats des tests de laboratoire de routine étaient normaux. Les résultats de la tomodensitométrie (TDM) et de l’imagerie par résonance magnétique (IRM) de la tête étaient normaux, à l’exception de la découverte fortuite d’un méningiome probable de 1 cm de diamètre. Le liquide céphalo-rachidien était clair, avec une concentration en protéines de 42 mg par décilitre et aucune cellule. En raison de la possibilité de neurotoxicité du méthylmercure, des échantillons de sang et d’urine ont été envoyés pour une mesure urgente de la teneur en mercure. Compte tenu du long intervalle entre la date d’exposition au mercure et l’apparition des symptômes neurologiques (154 jours) ainsi que de la progression rapide des symptômes, d’autres causes de dysfonctionnement cercbellaire aigu ont été envisagées. Dans les jours qui ont suivi, la patiente a noté des picotements dans les doigts, de brefs éclairs lumineux dans les deux yeux, un bruit de fond doux dans les deux oreilles et des difficultés progressives d’élocution, de marche, d’audition et de vision (champs visuels rétrécis). Un rapport préliminaire de laboratoire a indiqué que la concentration de mercure dans le sang total était supérieure à 1000 µg par litre. Le traitement par chélation par succimer oral (10 mg par kilogramme par voie orale toutes les huit heures) a commencé le jour 168 après l’exposition. Le lendemain, les valeurs de laboratoire suivantes ont été rapportées: mercure dans le sang total, 4000 µg de litre de pet (plage normale de 1 à 8; niveau toxique, > 200); mercure urinaire, 234 µg par litre (plage normale de 1 à 5; niveau toxique > 50). La détérioration neurologique des patients s’est poursuivie, les tests neuropsychiatriques ont révélé des déficits marqués dans tous les domaines. Le traitement par chélation a d’abord été un succès, avec une augmentation de l’excrétion urinaire de mercure de 257 µg de TEP 24 heures (avant le traitement par chélation) à 39 800 µg par 24 heures. La vitamine E a été ajoutée au régime en tant qu’antioxydant potentiellement protecteur. Le patient a été transféré à l’Hôpital général du Massachusetts à Boston. La vitamine E et le succimer ont été poursuivis. Une transfusion d’échange a réduit la concentration de mercure dans le sang total imean de 2230 µg par litre avant l’intervention à 1630 µg par litre 2 heures après, mais le rééquilibrage a entraîné une concentration de 2070 µg par litre 16 heures plus tard. La teneur en mercure de la bile était de 30 à 99 µg par litre. La tomodensitométrie et l’IRM répétées de la tête sont restées normales, sans signe de lésion occipitale ou cérébelleuse. L’audiométrie a révélé une perte auditive neurosensorielle légère à modérée. Les tests neuro-ophtalmologiques ont révélé des champs concentriques modérément rétrécis, sans signe d’œdème papillaire. Le 6 février, 22 jours après l’apparition des premiers symptômes neurologiques (et 176 jours après l’exposition), le patient est devenu insensible à tous les stimuli visuels, verbaux et tactiles. Le patient a été transféré au centre médical Dartmouth-Hitchcock, et un soutien général agressif a été poursuivi, ainsi que des cycles de traitement par chélation de 21 jours avec succimer (10 µg par kilogramme administré par voie orale toutes les 12 heures). La baisse des concentrations de mercure dans le sang au fil du temps est illustrée à la figure 1. Les demi-vies du mercure (avec traitement par chélation) étaient de 29 à 37 jours. L’excrétion urinaire de mercure a diminué rapidement malgré un traitement de chélation en cours. L’analyse d’une longue mèche de cheveux a révélé que la teneur en mercurv augmentait rapidement pour atteindre près de 1100 µg par milligramme (niveau normal, < 0,26 µg par milligramme niveau potentiellement toxique > 50 ng par milligramme) puis diminuait lentement, avec une demi-vie de 74,6 jours. L’état neurologique des patients était marqué par des périodes d’ouverture spontanée des yeux, mais sans prise de conscience ni réponse aux stimuli visuels, sonores ou tactiles. Le signe de Babinski était équivoque, et les postures décérébrées et décortiquées étaient absentes. Des stimuli douloureux ont entraîné un retrait des membres. Les réflexes cornéens et pupillaires étaient lents mais présents. Des bâillements spontanés, des gémissements et des mouvements des membres se sont produits, avec des périodes d’agitation et de pleurs, nécessitant de fortes doses de chlorpromazine et de lorazépam. Son état semblait ressembler à un état végétatif persistant avec des épisodes spontanés d’agitation et de pleurs. Les tests effectués sur les membres de la famille, les collègues de laboratoire et les surfaces de laboratoire n’ont révélé aucun déversement de mercure insoupçonné ou d’autres cas de concentrations toxiques de mercure dans le sang ou dans les voies urinaires. Nous n’avons pu trouver que trois cas d’empoisonnement au diméthylmercure précédemment signalés, tous mortels. Des résultats tout aussi sombres ont été rapportés chez des patients présentant une toxicité sévère du méthylMercure. Compte tenu du pronostic sombre et après plus de trois mois de traitement et de soutien agressifs, les directives anticipées de la patiente ont été suivies et elle est décédée paisiblement le 8 juin 1997, 298 jours après l’exposition. À l’autopsie, une déshydratation et une bronchopnémonie ont été notées. Le cortex des hémisphères cérébraux était dilué de manière diffuse, jusqu’à 3 mm. Le cortex visuel autour de la fissure calcarine était grossièrement gliotique, tout comme la surface supérieure du gyri temporal supérieur. Le cervelet a montré une atrophie diffuse de la folie vermale et hémisphérique. L’étude microscopique a montré une perte neuronale étendue et une gliose bilatérale au sein des cortex visuel et auditif primaires, avec une perte de neurones et une gliose plus légères dans les corticcs moteurs et sensoriels. Il y avait une perte généralisée de neurones à cellules granulaires cérébelleuses, de cellules de Purkinje et de neurones à cellules en panier, avec des preuves de perte de fibres parallèles dans la couche moléculaire. La gliose de Bergmann était bien développée et répandue. Une teneur extrêmement élevée en mercure a été trouvée dans le lobe frontal et le cortex visuel (valeur moyenne, 3,1 µg par gramme, ou 3100 ppb), le livcr (20,1 µg par gramme) et le cortex rénal (34.8 µg par gramme). La teneur en mercure du cerveau était environ six fois supérieure à celle du sang total au moment du décès et était beaucoup plus élevée que dans les échantillons cérébraux obtenus à l’autopsie chez des patients non exposés auparavant au mercure (2 à 50 ppb). DISCUSSION En 1865, deux assistants de laboratoire sont morts plusieurs semaines après avoir aidé à synthétiser le diméthylmercure pour la première fois. Près de 100 ans plus tard, un autre travailleur de laboratoire est décédé après avoir synthétisé le composé. Il avait un parcours de descente rapide très similaire à celui de notre patient, et la thérapie de chélation avec de la pénicillamine était sans bénéfice clinique. Plusieurs conclusions peuvent être tirées de ces rapports de cas, des épidémies d’empoisonnement aux composés de méthylmercure et des informations obtenues à partir de ce cas. Premièrement, même une brève exposition accidentelle au diméthylmercure peut être fatale. Les données concordent avec une phase de retard après exposition, une conversion rapide du diméthylmercure en méthy1mercure, un mouvement rapide du méthylmercure du sang vers les cheveux (demi-vie d’absorption dans les cheveux, 5.6 jours), et une baisse de premier ordre de la teneur en mercure des cheveux (demi-vie, 74,6 jours) qui était parallèle à la baisse du mercure sanguin. Des observations qualitativement similaires ont été faites chez des souris exposées au diméthylmercure par voie intraveineuse ou par inhalation. Chez notre patient, l’augmentation rapide, monophasique et de premier ordre de la teneur en mercure des cheveux est compatible avec un ou plusieurs épisodes d’exposition au diméthylmercure à partir du ou vers le 14 août 1996, et est compatible avec les preuves (rapports de collègues et informations provenant de flacons étiquetés et de cahiers de laboratoire) qu’une seule exposition accidentelle au diméthylmercure s’est produite le 14 août. Nos résultats concordent également avec des rapports antérieurs selon lesquels le méthylmercure a une demi-vie d’environ 78 jours chez l’homme, que l’excrétion du méthylmercure est de premier ordre chez la souris et l’homme et que la toxicité du diméthylmercure est apparemment médiée par les métabolites du méthy1mercure chez la souris. Deuxièmement, les gants jetables en latex n’offrent pas une protection adéquate contre le diméthylmercure. Les tests de perméation ont montré que plusieurs types de gants jetables en latex ou en chlorure de polyvinyle (généralement d’environ 0,1 min d’épaisseur) présentaient des taux de perméation élevés et maximaux par le diméthylmercure en 15 secondes. En revanche, les gants conçus pour être résistants aux produits chimiques sont fabriqués à partir de matériaux spécifiquement sélectionnés pour leur capacité à résister à la perméation chimique. Par exemple, dans des conditions d’essai standard, aucune perméation d’un gant souple en plastique stratifié (SilverShield) n’a été observée après quatre heures d’exposition au diméthylmercure. Ce gant fin peut être wom sous un gant extérieur lourd (par exemple, un gant en néoprène) pour une protection accrue. L’exposition accidentelle de nos patients peut résulter à la fois de l’absorption transdermique du liquide (compte tenu du manque de protection fournie par des gants en latex jetables) et de l’inhalation de vapeurs (même si le travail a été effectué sous une hotte). Étant donné que la recherche sur les animaux suggère que le diméthy1mercure est expiré rapidement ou converti en métabolites de méthylmercure qui peuvent se lier aux tissus, nous pouvons estimer la charge corporelle de mercure chez notre patient. Au moment du diagnostic, la concentration sanguine était de 4000 µg par litre, ce qui représente environ 16.8 mg de mercure dans le sang (volume total de sang, environ 4,2 litres) et environ 336 mg dans tout le corps (puisque seulement environ 5% d’une dose absorbée de méthylmercure reste dans le sang). Le diméthylmercure ayant une densité de 3,2 g par millilitre, cette quantité de mercure n’est contenue que dans 0,11 ml de diméthylmercure liquide. Étant donné que la demi-vie d’élimination dans les cheveux était d’environ 75 jours et que l’intervalle entre l’exposition et les études sanguines était d’un peu plus de 150 jours, la charge corporelle initiale de mercure pouvait avoir été quatre fois supérieure à la quantité au moment du diagnostic, soit environ 1344 mg, nécessitant une absorption de 0.44 ml de diméthylmercure liquide (peut-être plus si une partie de la dose absorbée était rapidement excrétée par expiration, comme indiqué chez les souris exposées au diméthylmercure). Troisièmement, l’intervalle entre l’exposition et l’apparition des symptômes neurologiques (154 jours) est une période de latence plus longue que celle signalée après l’ingestion orale des composés de méthylmercure les plus courants. Cependant, des périodes latentes de plusieurs années ont été signalées après l’administration de méthylmercure chez les singes. La raison de cette latence n’est pas claire. Quatrièmement, les lésions cérébrales causées par le diméthylmercure chez notre patient étaient similaires à celles rapportées précédemment chez des patients décédés d’une exposition au diméthylmercure ou au méthylmercure. Dans tous ces cas, les lésions impliquaient le cortex cérébral, en particulier la région calcarine, avec nécrose des neurones et gliose. La mort neuronale étendue et la perte dans le cervelet étaient une autre découverte caractéristique. Dans les cas précédents, la majeure partie du mercure trouvé dans le cerveau à l’autopsie était sous forme anorganique, ce qui ne répond probablement pas au traitement par chélation. La recherche chez l’animal indique que le diméthylmercure ne pénètre pas dans le cerveau avant d’avoir été métabolisé après plusieurs jours en méthylmercure, un métabolite capable de former des liaisons covalentes avec les protéines cellulaires. Cinquièmement, le rôle de la thérapie de chélation dans de tels cas reste incertain. Le succimer a été recommandé comme traitement de premier choix pour l’empoisonnement au méthylmercure et les autres chélateurs utilisés en Irak n’ont pas montré de bénéfice clinique significatif. Le Dimercaprol peut en fait être contre-indiqué en cas d’empoisonnement par des composés organiques du mercure. Une étude sur le traitement par chélation chez des souris exposées au méthylinercure a suggéré que le traitement par succimer, commencé quelques jours après l’exposition, est le plus efficace pour réduire les taux de mercure dans le cerveau et le sang. Notre expérience confirme des rapports antérieurs selon lesquels le traitement commencé longtemps après l’exposition au méthylmercure, et après l’apparition d’une neurotoxicité grave, présente peu ou pas d’avantages cliniques (même si l’excrétion urinaire et la demi-vie d’élimination sont améliorées). Le contact avec diverses formes de mercure est possible dans les milieux professionnels ou autres. La Conférence américaine des hygiénistes industriels gouvernementaux a établi des « valeurs limites de seuil » et des « indices d’exposition biologique » pour une variété de produits chimiques, y compris le mercure. Les fiches de données de sécurité peuvent être des sources d’information inadéquates ou la façon de manipuler un produit chimique particulier en toute sécurité. Par exemple, la Fiche de données de sécurité pour le diméthylmercure indique « Porter des gants appropriés résistants à la tchernique », ce qui est tout simplement trop vague pour fournir des indications adéquates pour la sclection des gants. Une sensibilisation accrue des scientifiques à la protection individuelle et des informations plus détaillées et plus précises sur la sécurité fournies par les fabricants pourraient rendre la recherche sur les produits chimiques toxiques plus sûre. Le diméthylmercure semble être si dangereux que les scientifiques devraient utiliser des composés du mercure moins toxiques dans la mesure du possible. Étant donné que le diméthylmercure est un produit chimique « supertoxique » qui peut rapidement pénétrer dans les gants en latex courants et former une vapeur toxique après un déversement, sa synthèse, son transport et son utilisation par les scientifiques doivent être réduits au minimum, et il ne doit être manipulé qu’avec une extrême prudence et avec l’utilisation de mesures de protection rigoureuses.