inname van met methylkwik verontreinigde vis of korrel resulteerde in epidemieën van ernstige neurotoxiciteit en sterfte in Japan in de jaren 1950 en 1960 en in Irak in 1972. De Wereldgezondheidsorganisatie en andere organisaties hebben gewaarschuwd voor de gevaren van methylkwikverbindingen voor het milieu en voor wetenschappelijke onderzoekers. Dimethy1kwik kan nog gevaarlijker zijn dan methylkwikverbindingen. De fysische eigenschappen van dimethylkwik maken transdermale absorptie mogelijk, en de vluchtigheid van deze vloeistof maakt toxische blootstelling door inademing mogelijk. Aangezien dimethylkwik dodelijk is bij een dosis van ongeveer 400 mg kwik (gelijk aan een paar druppels, of ongeveer 5 mg per kilogram lichaamsgewicht), is het supertoxisch volgens de classificatie in een klassiek toxicologisch handboek. We melden een geval van per ongeluk dimethylkwik vergiftiging in een chemicus wiens onderzoek gericht was op de biologische toxiciteit van zware metalen.Gegevens suggereren dat ze behandeld dimethylkwik op slechts een dag, terwijl het dragen van latex handschoenen en werken onder een geventileerde kap ontworpen om blootstelling aan chemische dampen te voorkomen. Ze had vertraagde maar uiteindelijk fatale neurotoxische effecten, vergelijkbaar met die veroorzaakt door methylkwikverbindingen. Dit geval illustreert de krachtige toxiciteit van dimethylkwik en de noodzaak van aanvullende veiligheidsmaatregelen als het bij een wetenschappelijk onderzoek wordt gebruikt. Een 48-jarige chemieprofessor werd toegelaten tot het Dartmouth-Hitchcock Medical Center, in Libanon, New Hampshire, op 20 januari 1997, met een vijfdaagse geschiedenis van progressieve verslechtering in balans, gang en spraak. Ze had er zes verloren.8 kg over een periode van twee maanden en had verscheidene korte episodes van misselijkheid, diarree, en abdominaal ongemak ervaren. De patiënt herinnerde zich dat ze in augustus 1996, toen ze vloeibare dimethylkwik van een container naar een capillaire buis overbracht, verschillende druppels van de punt van de pipet op de rug van haar hand met handschoenen morste. (Een volgende herziening van haar gedateerde laboratorium notebooks, een geschiedenis verstrekt door een collega, en onderzoek van de gedateerde materialen die in het experiment later vastgesteld dat de datum 14 augustus 1996.) Ze meldde dat ze had opgeruimd de morsen en vervolgens verwijderde haar beschermende handschoenen. De patiënt was dun, maar leek gezond en was terecht bezorgd over haar neurologische problemen. Het onderzoek toonde matige bovenste-extremiteit dysmetria, dystaxische handschrift, een breed gebaseerde gang, en milde “scanning spraak.”De resultaten van routinematige laboratoriumtests waren normaal. De resultaten van computertomografie (CT) en magnetic resonance imaging (MRI) van het hoofd waren normaal, met uitzondering van de incidentele bevinding van een waarschijnlijk meningeoom van 1 cm in diameter. Het cerebrospinale vocht was helder, met een eiwitconcentratie van 42 mg per deciliter en geen cellen. Vanwege de mogelijkheid van methylkwikneurotoxiciteit werden bloed-en urinemonsters gestuurd voor dringende meting van het kwikgehalte. Gezien het lange interval tussen de datum van blootstelling aan kwik en het begin van neurologische symptomen ( 154 dagen) en de snelle progressie van symptomen, werden andere oorzaken van acute cercbellaire disfunctie overwogen. In de daarop volgende dagen merkte de patiënt tintelingen in haar vingers op, korte lichtflitsen in beide ogen, een zacht achtergrondgeluid in beide oren en progressieve problemen met spraak, lopen, horen en zien (vernauwde gezichtsvelden). Uit een voorlopig laboratoriumrapport bleek dat de kwikconcentratie in volbloed meer dan 1000 µg per liter bedroeg. Chelatietherapie met orale succimer (10 mg per kilogram oraal om de acht uur) werd gestart op dag 168 na blootstelling. De volgende dag werden de volgende laboratoriumwaarden gerapporteerd: volbloed kwik, 4000 µg pet-liter (normaal bereik 1 tot 8; toxisch gehalte, > 200); kwik in de urine, 234 µg per liter (normaal bereik 1 tot 5; toxisch gehalte > 50). De patiënten neurologische verslechtering voortgezet, neuropsychiatric testen geopenbaard duidelijke tekorten op alle gebieden. Chelatietherapie was aanvankelijk succesvol, met een toename van de uitscheiding van kwik in de urine van 257 µg pet 24 uur (vóór chelatietherapie) tot 39.800 µg per 24 uur. Vitamine E werd aan het regime toegevoegd als een potentieel beschermende antioxidant. De patiënt werd overgebracht naar het Massachusetts General Hospital in Boston. Vitamine E en succimer werden voortgezet. Een wisseltransfusie verminderde de imean-concentratie van volbloed kwik van 2230 µg per liter vóór de procedure tot 1630 µg per liter 2 uur later, maar herevenwicht resulteerde in een concentratie van 2070 µg per liter 16 uur later. Het kwikgehalte van gal was 30 tot 99 µg per liter. Herhaalde CT-en MRI-scans van het hoofd bleven normaal, zonder bewijs van occipitale of cerebellaire schade. Audiometrie toonde licht tot matig perceptief gehoorverlies aan. Neuro-oftalmologische testen toonden matig vernauwde concentrische velden, zonder bewijs van papilledeem. Op 6 februari, 22 dagen na de eerste neurologische symptomen ontwikkeld (en 176 dagen na blootstelling), de patiënt werd niet reageren op alle visuele, verbale, en licht-aanraking stimuli. De patiënt werd teruggestuurd naar het Dartmouth-Hitchcock Medical Center en de agressieve algemene ondersteuning werd voortgezet, samen met een chelatietherapie van 21 dagen met succimer (10 µg per kilogram oraal toegediend om de 12 uur). De afname van de kwikconcentraties in het bloed in de loop van de tijd wordt weergegeven in Figuur 1. Kwikhalfwaardetijden (met chelatietherapie) waren 29 tot 37 dagen. De uitscheiding van kwik in de urine nam snel af ondanks de aanhoudende chelatietherapie. Analyse van een lange streng haar bleek dat een korte vertraging te veranderen, het mercurv gehalte steeg snel tot bijna 1100 µg per milligram (normaal niveau, <0,26 µg per milligram potentieel toxisch niveau >50 ng per milligram) en vervolgens langzaam daalde, met een halfwaardetijd van 74,6 dagen. De neurologische status van de patiënten werd gekenmerkt door perioden van spontane opening van de ogen, maar zonder besef van of enige reactie op visuele, geluid of lichtaanraakprikkels. Het Babinski teken was dubbelzinnig, en decerebrate en decoratieve houding waren afwezig. Pijnlijke stimuli resulteerden in ledemaatonttrekking. Hoornvlies-en pupilreflexen waren traag maar aanwezig. Spontaan geeuwen, kreunen en bewegingen van ledematen traden op, met periodes van agitatie en huilen, waarvoor grote doses chloorpromazine en lorazepam nodig waren. Haar toestand leek op een aanhoudende vegetatieve toestand met spontane episodes van opwinding en huilen. Testen van familieleden, laboratorium collega ‘ s, en laboratorium oppervlakken niet aan het licht geen onverwachte kwik morsen of andere gevallen van giftige bloed-of urine kwikconcentraties. We konden slechts drie eerder gemelde gevallen van vergiftiging met dimethylkwik vinden, die allemaal fataal waren. Even sombere resultaten zijn gemeld bij patiënten met ernstige methylkwiktoxiciteit. Met het oog op de sombere prognose en na meer dan drie maanden van agressieve behandeling en ondersteuning, werden de richtlijnen van de patiënt opgevolgd en stierf ze vredig op 8 juni 1997, 298 dagen na blootstelling. Bij de autopsie werden uitdroging en bronchopnemonie waargenomen. De schors van de hersenhelften was diffuus verdund tot 3 mm. de visuele schors rond de kalkspleet was grofweg gliotisch, evenals het oppervlak van de Superior temporal gyri. Het cerebellum vertoonde diffuse atrofie van zowel vermale als hemisferische folia. Microscopische studie toonde uitgebreid neuronaal verlies en gliose bilateraal binnen de primaire visuele en auditieve cortices, met milder verlies van neuronen en gliose in de motorische en sensorische corticcs. Er was wijdverspreid verlies van cerebellaire granulaire-cel neuronen, Purkinje cellen, en mand-cel neuronen, met bewijs van verlies van parallelle vezels in de moleculaire laag. Bergmann gliose was goed ontwikkeld en wijdverspreid. Een extreem hoog kwikgehalte werd gevonden in de frontale kwab en visuele cortex (gemiddelde waarde, 3,1 µg per gram, of 3100 ppb), livcr (20,1 µg per gram), en nier cortex (34.8 µg per gram). Het kwikgehalte van de hersenen was ongeveer zes keer zo hoog als dat van volbloed op het moment van overlijden en was veel hoger dan de niveaus in hersenmonsters die bij autopsie werden verkregen van patiënten die niet eerder aan kwik waren blootgesteld (2 tot 50 ppb). Discussie In 1865 stierven twee laboratoriumassistenten enkele weken nadat ze voor het eerst hadden geholpen dimethylkwik te synthetiseren. Bijna 100 jaar later stierf een andere laboratoriumarbeider na het synthetiseren van de verbinding. Hij had een snelle afdaling, vergelijkbaar met die van onze patiënt, en chelatietherapie met penicillamine was zonder klinisch voordeel. Uit deze casusrapporten, de vergiftigingspidemieën met methylkwikverbindingen en de uit dit geval verkregen informatie kunnen verschillende conclusies worden getrokken. Ten eerste, zelfs een toevallige, korte blootstelling aan dimethylkwik kan fataal zijn. De gegevens komen overeen met een vertragingsfase na blootstelling, snelle omzetting van dimethylkwik in methy1kwik, snelle beweging van methylkwik van bloed naar haar (halfwaardetijd van opname in haar, 5.6 dagen), en een eerste-orde daling van het kwikgehalte van haar (halfwaardetijd, 74,6 dagen) die parallel liep met de daling van het bloed kwik. Kwalitatief vergelijkbare waarnemingen zijn gedaan bij muizen die via intraveneuze of inhalatiewegen aan dimethylkwik werden blootgesteld. Bij onze patiënt is de snelle, monofasische, eerste-orde toename van het kwikgehalte van haar consistent met één of meerdere episocles van blootstelling aan dimethylkwik beginnend op of rond 14 augustus 1996, en is consistent met het bewijs (rapporten van collega ‘ s en informatie van geëtiketteerde flacons en laboratorium notitieboeken) dat een enkele toevallige blootstelling aan dimethylkwik plaatsvond op 14 augustus. Onze bevindingen zijn ook in overeenstemming met eerdere rapporten dat methylkwik een halfwaardetijd heeft van ongeveer 78 dagen bij de mens, dat uitscheiding van methylkwik de eerste orde is bij muizen en mensen, en dat de toxiciteit van dimethylkwik blijkbaar wordt gemedieerd door methy1kwikmetabolieten bij muizen. Ten tweede bieden wegwerphandschoenen geen adequate bescherming tegen dimethylkwik. Permeatietests toonden aan dat verschillende soorten wegwerphandschoenen voor latex of polyvinylchloride (meestal ongeveer 0,1 min dik) binnen 15 seconden hoge en maximale permeatiesnelheden door dimethylkwik hadden. In tegenstelling, handschoenen ontworpen om chemisch resistent zijn gemaakt van materialen die specifiek geselecteerd op hun vermogen om chemische permeatie te weerstaan. Onder standaardtestomstandigheden werd bijvoorbeeld na vier uur blootstelling aan dimethylkwik geen permeatie van een flexibele, plastic-laminaathandschoen (SilverShield) waargenomen. Deze dunne handschoen kan onder een heavyduty buitenhandschoen (bijvoorbeeld een van neopreen) geplaatst worden voor meer bescherming. Onze patiënten accidentele blootstelling kan het gevolg zijn van zowel transdermale absorptie van de vloeistof (gezien het gebrek aan bescherming door wegwerphandschoenen) en inhalatie van dampen (hoewel het werk werd uitgevoerd onder een dampkap). Aangezien onderzoek bij dieren suggereert dat dimethy1kwik onmiddellijk wordt uitgeademd of omgezet in methylkwikmetabolieten die zich aan weefsels kunnen binden, kunnen we de lichaamsbelasting van kwik in onze patiënt schatten. Op het moment van de diagnose was de bloedconcentratie 4000 µg per liter, wat ongeveer 16 vertegenwoordigt.8 mg kwik in het bloed (totale hoeveelheid bloed, ongeveer 4,2 liter) en ongeveer 336 mg in het hele lichaam (aangezien slechts ongeveer 5 procent van een geabsorbeerde dosis methylkwik in het bloed blijft). Aangezien dimethylkwik een dichtheid van 3,2 g per milliliter heeft, wordt deze hoeveelheid kwik slechts in 0,11 ml vloeibaar dimethylkwik verwerkt. Aangezien de eliminatiehalfwaardetijd in haar ongeveer 75 dagen was en het interval tussen blootstelling en bloedonderzoek iets meer dan 150 dagen was, kan de oorspronkelijke belasting van kwik in het lichaam vier keer zo hoog zijn als bij de diagnose, of ongeveer 1344 mg, waarvoor absorptie van 0 nodig is.44 ml vloeibaar dimethylkwik (misschien meer als een deel van de geabsorbeerde dosis onmiddellijk door uitademing werd uitgescheiden, zoals gemeld bij muizen die aan dimethylkwik werden blootgesteld). Ten derde is het interval tussen blootstelling en het begin van neurologische symptomen (154 dagen) een langere latente periode dan die gerapporteerd na orale inname van de meest voorkomende methylkwikverbindingen. Er zijn echter meldingen geweest van latente perioden die nog jaren na de toediening van methylkwik bij apen duurden. De reden voor deze vertraging is onduidelijk. Ten vierde, de hersenschade veroorzaakt door dimethylkwik bij onze patiënt was vergelijkbaar met die eerder gemeld bij patiënten die overleden aan blootstelling aan ofwel dimethylkwik of methylkwik. In al deze gevallen betrof de schade de hersenschors, vooral het kalkgebied, met necrose van neuronen en gliose. Uitgebreide neuronale dood en verlies in het cerebellum was een andere karakteristieke bevinding. In eerdere gevallen was het meeste kwik in de hersenen bij autopsie in anorganische vorm, wat waarschijnlijk niet reageert op chelatietherapie. Uit dieronderzoek blijkt dat dimethylkwik pas in de hersenen terechtkomt nadat het na enkele dagen is omgezet in methylkwik, een metaboliet die covalente bindingen met cellulaire eiwitten kan vormen. Ten vijfde blijft de rol van chelatietherapie in dergelijke gevallen onduidelijk. Succimer is aanbevolen omdat de behandeling van first choice voor methylkwikvergiftiging en andere in Irak gebruikte chelatoren geen significant klinisch voordeel vertoonden. Dimercaprol kan eigenlijk gecontra-indiceerd zijn in gevallen van vergiftiging met organische kwikverbindingen. Een studie van chelatietherapie bij muizen blootgesteld aan methylinercury suggereerde dat behandeling met succimer, begonnen een paar dagen na blootstelling, is het meest effectief in het verlagen van de hersenen en bloed kwik niveaus. Onze ervaring bevestigt eerdere rapporten dat de behandeling die lang na blootstelling aan methylkwik is begonnen en nadat zich ernstige neurotoxiciteit heeft ontwikkeld, weinig of geen klinisch voordeel oplevert (zelfs als de uitscheiding via de urine en de eliminatiehalfwaardetijd worden verbeterd). Contact met verschillende vormen van kwik is mogelijk in beroeps-of andere omgevingen. De American Conference of Governmental Industrial Hygienists heeft “threshold limit values” en “biological exposure indices” vastgesteld voor een verscheidenheid aan chemische stoffen, waaronder kwik. Veiligheidsinformatiebladen van het materiaal kunnen onvoldoende informatiebronnen zijn over hoe een bepaalde chemische stof veilig moet worden behandeld. In het veiligheidsinformatieblad voor dimethylkwik staat bijvoorbeeld: “Draag geschikte chernical-resistente handschoenen”, wat simpelweg te vaag is om een adequate leidraad te bieden voor handschoensclectie. Meer bekendheid van wetenschappers met persoonlijke bescherming en meer gedetailleerde en Specifieke veiligheidsinformatie van fabrikanten kunnen onderzoek met giftige chemische stoffen veiliger maken. Dimethylkwik blijkt zo gevaarlijk te zijn dat wetenschappers zoveel mogelijk minder giftige kwikverbindingen zouden moeten gebruiken. Aangezien dimethylkwik een” supertoxische ” chemische stof is die snel gewone latexhandschoenen kan doordringen en een giftige damp kan vormen na een lekkage, moeten de synthese, het transport en het gebruik door wetenschappers tot een minimum worden beperkt, en het moet alleen met uiterste voorzichtigheid en met het gebruik van strenge beschermende maatregelen worden behandeld.