Inntak av fisk eller korn forurenset med metylkvikksølv resulterte i epidemier av alvorlig nevrotoksisitet og død I Japan på 1950-og 1960-tallet og I Irak i 1972. Verdens Helseorganisasjon og andre organisasjoner har advart om farene ved metylkvikksølvforbindelser til miljøet og til vitenskapelige forskere. Dimety1kvikksølv kan være enda farligere enn metylkvikksølv-forbindelser. De fysiske egenskapene til dimetylkvikksølv tillater transdermal absorpsjon, og volatiliteten til denne væsken tillater giftig eksponering ved innånding. 400 mg kvikksølv (tilsvarende noen få dråper, eller ca 5 mg per kilo kroppsvekt), er det supertoksisk i henhold til vurderingen i en klassisk toksikologi lærebok. Vi rapporterer et tilfelle av utilsiktet dimetylkvikksølv forgiftning i en kjemiker som forskning fokusert på biologisk toksisitet av tungmetaller.Rapporter tyder på at hun håndterte dimetylkvikksølv på bare en dag, mens hun hadde latexhansker og jobbet under en ventilert hette designet for å forhindre eksponering for kjemiske røyk. Hun hadde forsinket, men til slutt dødelige nevrotoksiske effekter som ligner de som er forårsaket av metylkvikksølvforbindelser. Denne saken illustrerer den potente toksisiteten av dimetylkvikksølv og behovet for ytterligere sikkerhetsforanstaltninger hvis det skal brukes i noen vitenskapelig rescarch. EN 48-ycar-gammel kjemiprofessor ble innlagt Til Dartmouth-Hitchcock Medical Center, I Libanon, New Hampshire, 20. januar 1997, med en fem-dagers historie med progressiv forverring i balanse, gang og tale. Hun hadde mistet 6.8 kg over en periode på to måneder og hadde opplevd flere korte episoder med kvalme, diare og ubehag i magen. Pasienten husket at i August 1996, mens hun overførte flytende dimetylkvikksølv fra en beholder til et kapillærrør, spylte hun flere dråper fra pipettens spiss på dorsumet av hennes hanskede hånd. (En senere gjennomgang av hennes daterte laboratorie notatbøker, en historie levert av en kollega, og undersøkelse av daterte materialer som ble brukt i forsøket, fant senere datoen som 14. August 1996.) Hun rapporterte at hun hadde ryddet opp utslippet og deretter fjernet sine vernehansker. Pasienten var tynn, men virket frisk og var hensiktsmessig bekymret for hennes nevrologiske problemer. Undersøkelsen viste moderat øvre ekstremitet dysmetria, dystaksisk håndskrift, en vidt basert gang, og mild » skanning tale.»Resultatene av rutinemessige laboratorietester var normale . Resultatene av computertomografi (CT) og magnetisk resonans imaging (MRI) av hodet var normale bortsett fra tilfeldig funn av et sannsynlig meningiom, 1 cm i diameter. Cerebrospinalvæsken var klar, med en proteinkonsentrasjon på 42 mg per desiliter og ingen celler. På grunn av muligheten for metylkvikksølv-nevrotoksisitet ble blod-og urinprøver sendt for akutt måling av kvikksølvinnhold. I lys av det lange intervallet mellom dato for eksponering for kvikksølv og utbruddet av nevrologiske symptomer (154 dager), samt den raske utviklingen av symptomer, ble andre årsaker til akutt cercbellar dysfunksjon vurdert. I de påfølgende dagene merket pasienten prikken i fingrene, korte lysglimt i begge øynene, en myk bakgrunnsstøy i begge ører og progressive vanskeligheter med tale, gåing, hørsel og syn (innsnevrede synsfelt). En foreløpig laboratorierapport indikerte at kvikksølvkonsentrasjonen i hele blodet var mer enn 1000 µ per liter. Chelateringsterapi med oral succimer (10 mg per kilo oralt hver åttende time) ble påbegynt på dag 168 etter eksponering. Neste dag ble følgende laboratorieverdier rapportert: helblod kvikksølv, 4000 µ pet liter (normalområde 1 til 8; toksisk nivå > 200); kvikksølv i urin, 234 µ per liter (normalområde 1 til 5; toksisk nivå > 50). Pasientene nevrologisk forverring fortsatte, nevropsykiatrisk testing viste markerte underskudd på alle områder. Chelasjonsbehandling var i utgangspunktet vellykket, med en økning i utskillelse av kvikksølv i urin fra 257 hryvnias pet 24 timer (før chelasjonsbehandling) til 39 800 hryvnias per 24 timer. Vitamin E ble tilsatt til diett som en potensielt beskyttende antioksidant. Pasienten ble overført Til Massachusetts General Hospital I Boston. Vitamin e og succimer ble videreført. En utvekslingstransfusjon reduserte imean-kvikksølvkonsentrasjonen i fullblod fra 2230 hryvnias per liter før prosedyren til 1630 hryvnias per liter 2 timer etterpå, men reequilibrasjon resulterte i en konsentrasjon på 2070 hryvnias per liter 16 timer senere. Kvikksølvinnholdet i galle var 30 til 99 µ per liter. Gjentatte CT-og MR-skanninger av hodet forblir normale, uten tegn på occipital eller cerebellar skade. Audiometri viste mild til moderat sensorineural hørselstap. Neuro-oftalmologisk testing viste moderat innsnevrede konsentriske felt, uten tegn på papilledema. Den 6. februar 22 dager etter at de første nevrologiske symptomene utviklet seg (og 176 dager etter eksponering), ble pasienten ikke reagert på alle visuelle, verbale og lette berøringsstimuli. Pasienten ble overført tilbake til Dartmouth-Hitchcock Medical Center, og aggressiv generell støtte ble videreført, sammen med 21-dagers sykluser med chelasjonsbehandling med succimer (10 µg per kilo gitt peroralt hver 12.time). Nedgangen i kvikksølvkonsentrasjoner i blodet over tid er vist I Figur 1. Halveringstiden for kvikksølv (med chelateringsterapi) var 29 til 37 dager. Urinutskillelsen av kvikksølv gikk raskt ned til tross for pågående chelasjonsbehandling. Analyse av et langt hårstrå viste at endring av et kort etterslep, økte kvikksølvinnholdet raskt til nesten 1100 µ per milligram (normalt nivå, < 0,26 µ per milligram potensielt toksisk nivå > 50 ng per milligram) og sank deretter sakte, med en halveringstid på 74,6 dager. Pasientens nevrologiske status var preget av perioder med spontan øyeåpning, men uten bevissthet om eller noen respons på visuell, lyd eller lysberøringsstimuli. Babinski-tegnet var tvetydig, og decerebrate og decorticate posering var fraværende. Smertefulle stimuli resulterte i lemuttak. Hornhinne-og pupillreflekser var svake, men til stede. Spontan gjesping, stønn, og lem bevegelser skjedde, med perioder med agitasjon og gråt, som krever store doser av klorpromazin og lorazepam. Hennes tilstand syntes å ligne en vedvarende vegetativ tilstand med spontane episoder av agitasjon og gråt. Testing av familiemedlemmer, laboratoriekolleger og laboratorieoverflater klarte ikke å avsløre noen uoppdagede kvikksølvutslipp eller andre tilfeller av giftig blod-eller kvikksølvkonsentrasjon i urin. Vi kunne bare finne tre tidligere rapporterte tilfeller av forgiftning med dimetylkvikksølv, som alle var dødelige. Like dystre utfall er rapportert hos pasienter med alvorlig metylkvikksølvtoksisitet. I lys av den dystre prognosen og etter mer enn tre måneder med aggressiv behandling og støtte ble pasientens forhåndsdirektiver fulgt, og hun døde fredelig 8.juni 1997, 298 dager etter eksponering. Ved obduksjon ble dehydrering og bronkopnemoni notert. Hjernebarken ble diffust tynnet til 3 mm. den visuelle cortexen rundt kalkarinfissuren var grovt gliotisk, som var den overlegne overflaten av den overlegne temporale gyri. Cerebellum viste diffus atrofi av både vermal og hemispheric folia. Mikroskopisk studie viste omfattende nevronaltap og gliose bilateralt i de primære visuelle og auditive kortikaler, med mildere tap av nevroner og gliose i motoriske og sensoriske kortikaler. Det var utbredt tap av cerebellar granulærcelleneuroner, Purkinje-celler og kurvcelleneuroner, med tegn på tap av parallelle fibre i molekyllaget. Bergmann gliosis var godt utviklet og utbredt. Det ble funnet et ekstremt høyt kvikksølvinnhold i frontallappen og synsbarken (gjennomsnittlig verdi, 3,1 µg per gram, eller 3100 ppb), livcr (20,1@g per gram), og nyrebarken (34.8 µ per gram). Kvikksølvinnholdet i hjernen var omtrent seks ganger det for fullblod ved dødsfallet og var mye høyere enn nivåene i hjerneprøver oppnådd ved obduksjon fra pasienter som ikke tidligere var utsatt for kvikksølv (2 til 50 ppb). DISKUSJON i 1865 døde to laboratorieassistenter flere uker etter å ha bidratt til å syntetisere dimetylkvikksølv for første gang. Nesten 100 år senere døde en annen laboratoriearbeider etter å ha syntetisert forbindelsen. Han hadde en rask nedoverbakke som var veldig lik pasientens, og chelationsbehandling med penicillamin var uten klinisk fordel. Flere konklusjoner kan trekkes fra disse saksrapportene, epidemiene av forgiftning med metylkvikksølvforbindelser, og informasjonen fra denne saken. For det første kan selv en utilsiktet, kort eksponering for dimetylkvikksølv være dødelig. Dataene stemmer overens med en forsinkelsesfase etter eksponering, rask omdannelse av dimetylkvikksølv til mety1kvsølv, rask bevegelse av metylkvsølv fra blod til hår (halveringstid for opptak til hår, 5.6 dager), og en første-ordens nedgang i kvikksølvinnholdet i håret (halveringstid, 74,6 dager) som parallelt med nedgangen i blodkviksølv. Kvalitativt lignende observasjoner har blitt gjort i mus utsatt for dimetylkvikksølv gjennom intravenøse eller inhilasjonelle ruter. I vår pasient er den raske, monofasiske, førsteordens økningen i kvikksølvinnholdet i hår i samsvar med enten en eller flere episokler av eksponering for dimetylkvikksølv som begynner på eller rundt 14. August 1996, og er i samsvar med bevisene (rapporter fra kollegaer og informasjon fra merkede hetteglass og laboratoriebøker) at en enkelt utilsiktet eksponering for dimetylkvsølv skjedde 14.August. Våre funn er også i samsvar med tidligere rapporter om at metylkvikksølv har en halveringstid på ca. 78 dager hos mennesker, at utskillelse av metylkvikksølv er første orden hos mus og mennesker, og at toksisiteten av dimetylkvikksølv tilsynelatende er mediert av mety1kvikksølv metabolitter hos mus. For det andre gir engangs latexhansker ikke tilstrekkelig beskyttelse mot dimetylkvikksølv. Gjennomtrengningstester viste at flere typer engangs latex-eller polyvinylkloridhansker (typisk omtrent 0,1 min tykk) hadde høye og maksimale permeasjonshastigheter av dimetylkvikksølv innen 15 sekunder. I kontrast er hansker designet for å være kjemisk resistente laget av materialer som er spesielt utvalgt for deres evne til å motstå kjemisk gjennomtrengning. For eksempel, under standard testforhold, ble det ikke observert gjennomtrengning av en fleksibel plastlaminathanske (SilverShield) etter fire timers eksponering for dimetylkvikksølv. Denne tynne hansken kan være wom under en heavyduty ytre hanske (f. eks en laget av neopren) for økt beskyttelse. Våre pasienter utilsiktet eksponering kan skyldes både transdermal absorpsjon av væsken (gitt mangel på beskyttelse gitt av engangs latexhansker) og innånding av damper(selv om arbeidet ble utført under en avtrekksdeksel). Siden forskning på dyr tyder på at dimety1kvikksølv enten raskt utåndes eller omdannes til metylkvikksølvmetabolitter som kan binde seg til vev, kan vi estimere kroppens byrde av kvikksølv hos pasienten. På diagnosetidspunktet var blodkonsentrasjonen 4000 µ per liter, noe som representerer ca 16.8 mg kvikksølv i blodet (totalt blodvolum, ca 4,2 liter) og ca 336 mg i hele kroppen (siden bare ca 5 prosent av en absorbert dose metylkvikksølv forblir i blod). Siden dimetylkvikksølv har en tetthet på 3,2 g per milliliter, er denne mengden kvikksølv coutained i bare 0,11 ml flytende dimetylkvikksølv. Siden eliminasjonshalveringstiden i hår var omtrent 75 dager og intervallet mellom eksponering og blodstudier var litt over 150 dager, kan den opprinnelige kroppsbelastningen av kvikksølv ha vært fire ganger mengden ved diagnose, eller ca. 1344 mg, som krever absorpsjon av 0.44 ml flytende dimetylkvikksølv (kanskje mer hvis en del av den absorberte dosen raskt ble utskilt ved utånding, som rapportert hos mus eksponert for dimetylkvsølv). For det tredje er intervallet mellom eksponering og utbruddet av nevrologiske symptomer (154 dager) en lengre latent periode enn det som er rapportert etter oral inntak av de mer vanlige metylkvikksølvforbindelsene. Det har imidlertid vært rapporter om latente perioder som varer i mange år etter administrering av metylkvikksølv hos aper. Årsaken til denne ventetiden er uklart. For det fjerde var hjerneskade forårsaket av dimetylkvikksølv hos vår pasient lik den som tidligere ble rapportert hos pasienter som døde av eksponering for enten dimetylkvsølv eller metylkvsølv. I alle disse tilfellene involverte skaden hjernebarken, spesielt kalkrinområdet, med nekrose av nevroner og gliose. Omfattende neuronal død og tap i cerebellum var et annet karakteristisk funn. I tidligere tilfeller var det meste av kvikksølv funnet i hjernen ved obduksjon i anorganisk form, noe som sannsynligvis ikke reagerer på chelationsterapi. Forskning på dyr indikerer at dimetylkvikksølv ikke kommer inn i hjernen før den har blitt metabolisert etter flere dager til metylkvikksølv, en metabolitt som er i stand til å danne kovalente bindinger med cellulære proteiner. For det femte er rollen som chelationsterapi i slike tilfeller uklart. Succimer har blitt anbefalt som behandling av førstevalg for metylkvikksølv forgiftning og andre chelatorer brukt I Irak ikke viste en betydelig klinisk fordel. Dimercaprol kan faktisk være kontraindisert i tilfeller av forgiftning med organiske kvikksølvforbindelser. En studie av chelaterapi hos mus utsatt for metylinerkviksølv foreslo at behandling med succimer, påbegynt noen dager etter eksponering, er mest effektiv for å redusere hjerne-og blodkviksølvnivåer. Vår erfaring bekrefter tidligere rapporter om at behandling påbegynt lenge etter eksponering for metylkvikksølv, og etter at alvorlig nevrotoksisitet har utviklet seg, har liten eller ingen klinisk nytte (selv om urinutskillelse og eliminasjonshalveringstid er forbedret). Kontakt med ulike former for kvikksølv er mulig i yrkesmessige eller andre innstillinger. Den amerikanske Konferansen For Statlige Industripleiere har etablert «terskelgrenseverdier» og «biologiske eksponeringsindekser» for en rekke kjemikalier, inkludert kvikksølv. Materialsikkerhetsdatablader kan være utilstrekkelige kilder til informasjon om hvordan man håndterer et bestemt kjemikalie trygt. For Eksempel Sier Sikkerhetsdatabladet for dimetylkvikksølv, «Bruk passende chernisk-resistente hansker», som bare er for vag til å gi tilstrekkelig veiledning for hanskeskleksjon. Økt bevissthet om personlig beskyttelse hos forskere og mer detaljert og spesifikk sikkerhetsinformasjon fra produsenter kan gjøre forskning med giftige kjemikalier sikrere. Dimetylkvikksølv synes å være så farlig at forskere bør bruke mindre giftige kvikksølvforbindelser når det er mulig. Siden dimetylkvikksølv er et» supertoksisk » kjemikalie som raskt kan gjennomsyre vanlige latexhansker og danne en giftig damp etter et utslipp, bør syntese, transport og bruk av forskere holdes til et minimum, og det bør kun håndteres med ekstrem forsiktighet og ved bruk av strenge beskyttelsesforanstaltninger.