Die Einnahme von Fisch oder Getreide mit Methylquecksilber kontaminiert führte zu Epidemien von schweren Neurotoxizität und Tod in Japan in den 1950er und 1960er Jahren und im Irak im Jahr 1972. Die Weltgesundheitsorganisation und andere Organisationen haben vor den Gefahren von Methylquecksilberverbindungen für die Umwelt und für wissenschaftliche Forscher gewarnt. Dimethy1quecksilber kann sogar gefährlicher sein als Methylquecksilberverbindungen. Die physikalischen Eigenschaften von Dimethylquecksilber ermöglichen eine transdermale Absorption, und die Flüchtigkeit dieser Flüssigkeit ermöglicht eine toxische Exposition durch Inhalation. Da Dimethylquecksilber bei einer Dosis von etwa 400 mg Quecksilber (entspricht einigen Tropfen oder etwa 5 mg pro Kilogramm Körpergewicht) tödlich ist, ist es gemäß der Einstufung in einem klassischen toxikologischen Lehrbuch supertoxisch. Wir berichten über einen Fall von versehentlicher Dimethylquecksilbervergiftung bei einem Chemiker, dessen Forschung sich auf die biologische Toxizität von Schwermetallen konzentrierte.Aufzeichnungen deuten darauf hin, dass sie nur an einem Tag mit Dimethylquecksilber umging, während sie Latexhandschuhe trug und unter einer belüfteten Haube arbeitete, um die Exposition gegenüber chemischen Dämpfen zu verhindern. Sie hatte verzögerte, aber letztlich tödliche neurotoxische Wirkungen, ähnlich denen, die durch Methylquecksilberverbindungen verursacht wurden. Dieser Fall veranschaulicht die starke Toxizität von Dimethylquecksilber und die Notwendigkeit zusätzlicher Sicherheitsvorkehrungen, wenn es in wissenschaftlichen Forschungsprojekten verwendet werden soll. FALLBERICHT Ein 48-jähriger Chemieprofessor wurde am 20.Januar 1997 in das Dartmouth-Hitchcock Medical Center in Lebanon, New Hampshire, aufgenommen, mit einer fünftägigen Geschichte fortschreitender Verschlechterung von Gleichgewicht, Gang und Sprache. Sie hatte 6 verloren.8 kg über einen Zeitraum von zwei Monaten und hatte mehrere kurze Episoden von Übelkeit, Durchfall und Bauchbeschwerden erlebt. Die Patientin erinnerte sich, dass sie im August 1996 beim Überführen von flüssigem Dimethylquecksilber aus einem Behälter in ein Kapillarrohr mehrere Tropfen von der Spitze der Pipette auf den Rücken ihrer behandschuhten Hand verschüttete. (Eine anschließende Überprüfung ihrer datierten Labornotizbücher, eine von einem Kollegen zur Verfügung gestellte Geschichte und die Untersuchung der im Experiment verwendeten datierten Materialien ergaben später das Datum als 14. August 1996.) Sie berichtete, dass sie die Verschüttung beseitigt und dann ihre Schutzhandschuhe ausgezogen hatte. Die Patientin war dünn, schien aber gesund zu sein und war angemessen besorgt über ihre neurologischen Probleme. Die Untersuchung zeigte eine mäßige Dysmetrie der oberen Extremitäten, eine dystaxische Handschrift, einen weit verbreiteten Gang und eine leichte „Scan-Sprache“.“ Die Ergebnisse der routinemäßigen Labortests waren normal. Die Ergebnisse der Computertomographie (CT) und der Magnetresonanztomographie (MRT) des Kopfes waren normal, mit Ausnahme des zufälligen Befundes eines wahrscheinlichen Meningeoms von 1 cm Durchmesser. Die Liquor cerebrospinalis war klar, mit einer Proteinkonzentration von 42 mg pro Deziliter und ohne Zellen. Wegen der Möglichkeit einer Methylquecksilber-Neurotoxizität wurden Blut- und Urinproben zur dringenden Messung des Quecksilbergehalts geschickt. Angesichts des langen Intervalls zwischen dem Zeitpunkt der Quecksilberexposition und dem Auftreten neurologischer Symptome ( 154 Tage) sowie des raschen Fortschreitens der Symptome wurden andere Ursachen für eine akute cercbelläre Dysfunktion in Betracht gezogen. In den folgenden Tagen bemerkte die Patientin ein Kribbeln in den Fingern, kurze Lichtblitze in beiden Augen, ein leises Hintergrundgeräusch in beiden Ohren und fortschreitende Schwierigkeiten beim Sprechen, Gehen, Hören und Sehen (verengte Gesichtsfelder). Ein vorläufiger Laborbericht ergab, dass die Quecksilberkonzentration im Vollblut mehr als 1000 µg pro Liter betrug. Die Chelat-Therapie mit oralem Succimer (10 mg pro Kilogramm oral alle acht Stunden) wurde am Tag 168 nach der Exposition begonnen. Am nächsten Tag wurden folgende Laborwerte gemeldet: Vollblutquecksilber, 4000 µg / Liter (Normalbereich 1 bis 8; toxischer Gehalt, > 200); Quecksilber im Urin, 234 µg pro Liter (Normalbereich 1 bis 5; toxischer Gehalt > 50). Die neurologische Verschlechterung der Patienten setzte sich fort, neuropsychiatrische Tests zeigten deutliche Defizite in allen Bereichen. Die Chelat-Therapie war anfangs erfolgreich, wobei die Quecksilberausscheidung im Urin von 257 µg pro 24 Stunden (vor der Chelat-Therapie) auf 39.800 µg pro 24 Stunden anstieg. Vitamin E wurde dem Regime als potenziell schützendes Antioxidans hinzugefügt. Der Patient wurde in das Massachusetts General Hospital in Boston gebracht. Vitamin E und Succimer wurden fortgesetzt. Eine Austauschtransfusion reduzierte die imean-Vollblut-Quecksilberkonzentration von 2230 µg pro Liter vor dem Eingriff auf 1630 µg pro Liter 2 Stunden danach, aber eine Reäquilibrierung führte zu einer Konzentration von 2070 µg pro Liter 16 Stunden später. Der Quecksilbergehalt der Galle betrug 30 bis 99 µg pro Liter. Wiederholte CT- und MRT-Untersuchungen des Kopfes blieben normal, ohne Anzeichen einer okzipitalen oder Kleinhirnschädigung. Die Audiometrie ergab einen leichten bis mittelschweren sensorineuralen Hörverlust. Neuro-ophthalmologische Tests ergaben mäßig verengte konzentrische Felder ohne Anzeichen eines Papillenödems. Am 6. Februar, 22 Tage nach der Entwicklung der ersten neurologischen Symptome (und 176 Tage nach der Exposition), reagierte der Patient nicht mehr auf alle visuellen, verbalen und leichten Berührungsreize. Der Patient wurde zurück in das Dartmouth -Hitchcock Medical Center gebracht, und die aggressive allgemeine Unterstützung wurde zusammen mit 21-tägigen Zyklen der Chelat-Therapie mit Succimer (10 µg pro Kilogramm oral alle 12 Stunden) fortgesetzt. Der Rückgang der Quecksilberkonzentrationen im Blut im Laufe der Zeit ist in Abbildung 1 dargestellt. Quecksilber-Halbwertszeiten (mit Chelat-Therapie) waren 29 bis 37 Tage. Die Quecksilberausscheidung im Urin nahm trotz laufender Chelat-Therapie rasch ab. Die Analyse einer langen Haarsträhne ergab, dass der Quecksilbergehalt nach kurzer Verzögerung rasch auf fast 1100 µg pro Milligramm (Normalwert, < 0, 26 µg pro Milligramm potenziell toxischer Gehalt > 50 ng pro Milligramm) anstieg und dann langsam mit einer Halbwertszeit von 74, 6 Tagen abnahm. Der neurologische Status des Patienten war durch Perioden spontaner Augenöffnung gekennzeichnet, jedoch ohne Bewusstsein oder Reaktion auf visuelle, akustische oder leichte Berührungsreize. Das Babinski-Zeichen war zweideutig, und Decerebrate und decorticate Haltung fehlten. Schmerzhafte Reize führten zu einem Rückzug der Gliedmaßen. Hornhaut- und Pupillenreflexe waren träge, aber vorhanden. Spontanes Gähnen, Stöhnen und Bewegungen der Gliedmaßen traten auf, mit Perioden der Erregung und des Weinens, die große Dosen von Chlorpromazin und Lorazepam erforderten. Ihr Zustand schien einem anhaltenden vegetativen Zustand mit spontanen Episoden von Erregung und Weinen zu ähneln. Tests von Familienmitgliedern, Labormitarbeitern und Laboroberflächen ergaben keine unerwarteten Quecksilberverschmutzungen oder andere Fälle von toxischen Quecksilberkonzentrationen im Blut oder Urin. Wir konnten nur drei zuvor gemeldete Fälle von Vergiftung mit Dimethylquecksilber finden, die alle tödlich waren. Ebenso düstere Ergebnisse wurden bei Patienten mit schwerer Methylquecksilbertoxizität berichtet. Angesichts der düsteren Prognose und nach mehr als drei Monaten aggressiver Behandlung und Unterstützung wurden die Vorabanweisungen der Patientin befolgt, und sie starb am 8. Juni 1997, 298 Tage nach der Exposition, friedlich. Bei der Autopsie wurden Dehydration und Bronchopnemonie festgestellt. Der Kortex der Großhirnhemisphären war diffus auf 3 mm ausgedünnt. Der visuelle Kortex um die Calcarin-Fissur war stark gliotisch, ebenso wie die obere Oberfläche der oberen temporalen Gyri. Das Kleinhirn zeigte eine diffuse Atrophie sowohl der Vermal- als auch der hemisphärischen Folia. Mikroskopische Studie zeigte umfangreiche neuronale Verlust und Gliose bilateral innerhalb der primären visuellen und auditiven Kortikalis, mit milderen Verlust von Neuronen und Gliose in der motorischen und sensorischen Kortikalis. Es gab einen weit verbreiteten Verlust von Kleinhirn-Granularzellen-Neuronen, Purkinje-Zellen und Korb-Zell-Neuronen, mit Anzeichen für den Verlust von parallelen Fasern in der molekularen Schicht. Die Bergmann-Gliose war gut entwickelt und weit verbreitet. Ein extrem hoher Quecksilbergehalt wurde im Frontallappen und im visuellen Kortex (Durchschnittswert, 3,1 µg pro Gramm oder 3100 ppb), Livcr (20,1 µg pro Gramm) und Nierenrinde (34) gefunden.8 µg pro Gramm). Der Quecksilbergehalt des Gehirns war zum Zeitpunkt des Todes ungefähr sechsmal so hoch wie der von Vollblut und war viel höher als in Gehirnproben, die bei der Autopsie von Patienten erhalten wurden, die zuvor keinem Quecksilber ausgesetzt waren (2 bis 50 ppb). DISKUSSION Im Jahr 1865 starben zwei Laboranten mehrere Wochen, nachdem sie zum ersten Mal bei der Synthese von Dimethylquecksilber geholfen hatten. Fast 100 Jahre später starb ein weiterer Laborarbeiter nach der Synthese der Verbindung. Er hatte einen schnellen Downhill-Verlauf, der dem unseres Patienten sehr ähnlich war, und die Chelat-Therapie mit Penicillamin war ohne klinischen Nutzen. Aus diesen Fallberichten, den Vergiftungsepidemien mit Methylquecksilberverbindungen und den aus diesem Fall gewonnenen Informationen lassen sich mehrere Schlussfolgerungen ziehen. Erstens kann selbst eine versehentliche, kurze Exposition gegenüber Dimethylquecksilber tödlich sein. Die Daten stehen im Einklang mit einer Verzögerungsphase nach der Exposition, einer schnellen Umwandlung von Dimethylquecksilber in Methylquecksilber, einer schnellen Bewegung von Methylquecksilber aus dem Blut in das Haar (Halbwertszeit der Aufnahme in das Haar, 5.6 Tage) und eine Abnahme des Quecksilbergehalts der Haare erster Ordnung (Halbwertszeit, 74,6 Tage), die mit der Abnahme des Quecksilbers im Blut einherging. Qualitativ ähnliche Beobachtungen wurden bei Mäusen gemacht, die Dimethylquecksilber intravenös oder inhaliert ausgesetzt waren. Bei unserem Patienten steht der schnelle, monophasische Anstieg des Quecksilbergehalts der Haare erster Ordnung im Einklang mit einer oder mehreren Episoden der Exposition gegenüber Dimethylquecksilber, die am oder um den 14. August 1996 begannen, und steht im Einklang mit den Beweisen (Berichte von Mitarbeitern und Informationen aus etikettierten Fläschchen und Laborheften), dass am 14. August eine einzige versehentliche Exposition gegenüber Dimethylquecksilber aufgetreten ist. Unsere Ergebnisse stimmen auch mit früheren Berichten überein, dass Methylquecksilber beim Menschen eine Halbwertszeit von etwa 78 Tagen hat, dass die Ausscheidung von Methylquecksilber bei Mäusen und Menschen erster Ordnung ist und dass die Toxizität von Dimethylquecksilber offenbar durch Methy1quecksilbermetaboliten bei Mäusen vermittelt wird. Zweitens bieten Einweg-Latexhandschuhe keinen ausreichenden Schutz gegen Dimethylquecksilber. Permeationstests zeigten, dass verschiedene Arten von Einweg-Latex- oder Polyvinylchlorid-Handschuhen (typischerweise etwa 0,1 min dick) hohe und maximale Permeationsraten von Dimethylquecksilber innerhalb von 15 Sekunden aufwiesen. Im Gegensatz dazu bestehen chemisch beständige Handschuhe aus Materialien, die speziell für ihre Fähigkeit ausgewählt wurden, chemischer Permeation standzuhalten. Beispielsweise wurde unter Standardtestbedingungen nach vierstündiger Einwirkung von Dimethylquecksilber keine Permeation eines flexiblen Kunststofflaminathandschuhs (SilverShield) beobachtet. Dieser dünne Handschuh kann unter einem Heavyduty-Außenhandschuh (z. B. einem aus Neopren) getragen werden, um den Schutz zu erhöhen. Die versehentliche Exposition unserer Patienten kann sowohl auf die transdermale Absorption der Flüssigkeit (aufgrund des fehlenden Schutzes durch Einweg-Latexhandschuhe) als auch auf das Einatmen von Dämpfen (obwohl die Arbeit unter einer Abzugshaube durchgeführt wurde) zurückzuführen sein. Da Untersuchungen an Tieren darauf hindeuten, dass Dimethy1quecksilber entweder sofort ausgeatmet oder in Methylquecksilbermetaboliten umgewandelt wird, die an Gewebe binden können, können wir die Körperbelastung durch Quecksilber bei unserem Patienten abschätzen. Zum Zeitpunkt der Diagnose betrug die Blutkonzentration 4000 µg pro Liter, was etwa 16 entspricht.8 mg Quecksilber im Blut (Gesamtvolumen des Blutes, etwa 4,2 Liter) und etwa 336 mg im gesamten Körper (da nur etwa 5 Prozent einer absorbierten Dosis Methylquecksilber im Blut verbleibt). Da Dimethylquecksilber eine Dichte von 3,2 g pro Milliliter aufweist, ist diese Quecksilbermenge nur in 0,11 ml flüssigem Dimethylquecksilber enthalten. Da die Eliminationshalbwertszeit im Haar etwa 75 Tage betrug und das Intervall zwischen Exposition und Blutuntersuchungen etwas mehr als 150 Tage betrug, kann die ursprüngliche Quecksilberbelastung des Körpers das Vierfache der Menge bei der Diagnose oder etwa 1344 mg betragen haben, was eine Absorption von 0 erfordert.44 ml flüssiges Dimethylquecksilber (möglicherweise mehr, wenn ein Teil der absorbierten Dosis sofort durch Ausatmen ausgeschieden wurde, wie bei Mäusen berichtet, die Dimethylquecksilber ausgesetzt waren). Drittens ist das Intervall zwischen der Exposition und dem Auftreten neurologischer Symptome (154 Tage) eine längere Latenzzeit als nach oraler Einnahme der häufigeren Methylquecksilberverbindungen. Es gab jedoch Berichte über Latenzzeiten, die nach der Verabreichung von Methylquecksilber bei Affen jahrelang anhielten. Der Grund für diese Latenz ist unklar. Viertens war der Hirnschaden, der durch Dimethylquecksilber bei unserem Patienten verursacht wurde, ähnlich dem, der zuvor bei Patienten berichtet wurde, die an einer Exposition gegenüber Dimethylquecksilber oder Methylquecksilber starben. In all diesen Fällen betraf die Schädigung die Großhirnrinde, insbesondere den Calcarin-Bereich, mit Nekrose von Neuronen und Gliose. Ein weiterer charakteristischer Befund war der ausgedehnte neuronale Tod und Verlust im Kleinhirn. In früheren Fällen lag das meiste Quecksilber, das bei der Autopsie im Gehirn gefunden wurde, in anorganischer Form vor, was wahrscheinlich nicht auf eine Chelattherapie anspricht. Untersuchungen an Tieren zeigen, dass Dimethylquecksilber erst dann in das Gehirn gelangt, wenn es nach mehreren Tagen zu Methylquecksilber metabolisiert wurde, einem Metaboliten, der kovalente Bindungen mit zellulären Proteinen eingehen kann. Fünftens bleibt die Rolle der Chelat-Therapie in solchen Fällen unklar. Succimer wurde als Behandlung der ersten Wahl bei Methylquecksilbervergiftungen empfohlen, und andere im Irak verwendete Chelatoren zeigten keinen signifikanten klinischen Nutzen. Dimercaprol kann bei Vergiftungen mit organischen Quecksilberverbindungen tatsächlich kontraindiziert sein. Eine Studie zur Chelattherapie bei Mäusen, die Methylinquecksilber ausgesetzt waren, ergab, dass die Behandlung mit Succimer, die einige Tage nach der Exposition begonnen wurde, am wirksamsten bei der Senkung des Quecksilberspiegels im Gehirn und im Blut ist. Unsere Erfahrung bestätigt frühere Berichte, dass eine Behandlung, die lange nach der Exposition gegenüber Methylquecksilber und nach der Entwicklung einer schweren Neurotoxizität begonnen wurde, von geringem oder keinem klinischen Nutzen ist (auch wenn die Ausscheidung über den Urin und die Eliminationshalbwertszeit verbessert sind). Der Kontakt mit verschiedenen Formen von Quecksilber ist in beruflichen oder anderen Umgebungen möglich. Die American Conference of Governmental Industrial Hygienists hat „Schwellenwerte“ und „biologische Expositionsindizes“ für eine Vielzahl von Chemikalien, einschließlich Quecksilber, festgelegt. Sicherheitsdatenblätter können unzureichende Informationsquellen für den sicheren Umgang mit einer bestimmten Chemikalie sein. Zum Beispiel heißt es im Sicherheitsdatenblatt für Dimethylquecksilber: „Tragen Sie geeignete chemikalienbeständige Handschuhe“, was einfach zu vage ist, um eine angemessene Anleitung für die Handschuhauswahl zu geben. Ein verstärktes Bewusstsein der Wissenschaftler für den persönlichen Schutz und detailliertere und spezifischere Sicherheitsinformationen der Hersteller könnten die Forschung mit toxischen Chemikalien sicherer machen. Dimethylquecksilber scheint so gefährlich zu sein, dass Wissenschaftler nach Möglichkeit weniger giftige Quecksilberverbindungen verwenden sollten. Da Dimethylquecksilber eine „supertoxische“ Chemikalie ist, die gewöhnliche Latexhandschuhe schnell durchdringen und nach einem Verschütten einen giftigen Dampf bilden kann, sollten Synthese, Transport und Verwendung durch Wissenschaftler auf ein Minimum beschränkt und nur mit äußerster Vorsicht und unter Anwendung strenger Schutzmaßnahmen gehandhabt werden.