Brentuximab vedotin (noto anche come SGN-035; Adcetris® di Seattle Genetics Inc.) è un coniugato anticorpo-farmaco (ADC) o immunoconiugato diretto a CD30, che si esprime nel linfoma classico di hodgkin (HL) e nel linfoma anaplastico sistemico a grandi cellule (sALCL). CD30 (superfamiglia del recettore del fattore di necrosi tumorale, membro 8; TNFRSF8) è un recettore transmembrana di tipo I che condivide l’omologia della sequenza nel dominio extracellulare con altri membri della superfamiglia del recettore del fattore di necrosi tumorale (TNF).
Il CD30 è altamente espresso sulle cellule di Reed Sternberg, le grandi cellule, spesso multinucleate, con una morfologia particolare e un immunofenotipo insolito, che non assomigliano a nessuna cellula normale del corpo e che costituiscono il segno distintivo della malattia di Hodgkin (HD).
Sui tessuti normali, CD30 ha un profilo di espressione limitato limitato alle cellule T attivate, alle cellule B attivate e alle cellule natural killer attivate. Questo profilo di espressione rende il CD30 un bersaglio ideale per le terapie basate sull’anticorpo monoclonale (mAb) della malattia di Hodgkin.
Brentuximab vedotin, collegamenti chimerico anti-CD30 monoclonali (cAC10), derivato dalla fusione della variabile, leggeri e pesanti, regione del murino anti-CD30 anticorpo AC10 con la costante gamma1 pesante e kappa-light regione di immunoglobulina umana, attraverso una proteasi fessurabili linker di un microtubulo interrompendo agente, monometil auristatin E (MMAE), un derivato sintetico del dolastatin 10, naturale citostatici pseudo peptide che è stato originariamente isolato da marino shell-meno mollusco Dorabella auricularia.
Il sistema di linker in brentuximab vedotin, che consiste in un distanziatore tiolreattivo di maleimidocaproile, il linker dipeptide valina–citrullina e un distanziatore auto-immolativo, p-ammino-benzilossicarbonile o PABC, è progettato per essere stabile nel flusso sanguigno.
Dopo il legame a CD30 sulla superficie cellulare avvia l’internalizzazione. Su di interiorizzazione in CD30-esprimendo le cellule tumorali, monometil auristatin E, che esercita il suo potente effetto citostatico inibendo l’assemblaggio dei microtubuli, tubulina-dipendente idrolisi di GTP e polimerizzazione, rilasciato tramite il clivaggio proteolitico
Infine, dopo l’associazione di tubulina, monometil auristatin E sconvolge la rete dei microtubuli all’interno della cellula, la quale, a sua volta, induce arresto del ciclo cellulare e si traduce in morte apoptotica delle CD30-esprimendo le cellule tumorali.
Struttura
Figura 1.0: Struttura di mAb (cAC10)-Val-Cit-PABC–MMAE (Brentuximab vedotin)
Brentuximab vedotin ha un peso molecolare approssimativo di 153 kDa (149,2-152,8 kDa). Circa 4 molecole di monometil auristatina E sono attaccate a ciascuna molecola anticorpale. il farmaco è prodotto dalla coniugazione chimica dell’anticorpo e dei componenti di piccole molecole. L’anticorpo è prodotto da cellule ovariche di criceto cinese di mammifero o CHO. I componenti di piccole molecole sono prodotti per sintesi chimica.
Figura 2.0: Brentuximab vedotin è un coniugato anticorpo-farmaco costituito dall’anticorpo cAC10, specifico per CD30 umano, dall’agente antimicrotubulo monometil auristatina E (MMAE), e da un linker cleavable della proteasi che lega covalentemente MMAE a cAC10.
Farmacodinamica
Brentuximab vedotin provoca l’apoptosi delle cellule tumorali impedendo la progressione del ciclo cellulare della fase G2 a M attraverso l’interruzione della rete citosolica mictrotuble.
Assorbimento
Brentuximab vedotin viene somministrato solo come infusione endovenosa con conseguente assorbimento del 100%.
Legame proteico
La monometil auristatina E ha una gamma di legame alle proteine plasmatiche del 68-82%. I farmaci altamente legati alle proteine non sono suscettibili di spostarlo.
Metabolismo
Solo una piccola frazione di monometil auristatina E o MMAE viene metabolizzata principalmente per ossidazione da CYP3A4 e CYP3A5.
Via di eliminazione
La monometil auristatina E viene eliminata dalle feci (con il 72% invariato) e dalle urine.
Emivita
L’emivita terminale è di 4-6 giorni.
Clearance
La monometil auristatina E viene eliminata dal fegato, ma non sono stati effettuati studi quantitativi.
Tossicità
La reazione tossica più grave osservata nei pazienti è la leucoencefalopatia multifocale progressiva. Altre tossicità comprendono la soppressione del midollo osseo, le reazioni da infusione, la neuropatia periferica, la sindrome di Stevens-Johnson e la sindrome da lisi tumorale.
Approvazione
Ad oggi, il farmaco è indicato per il trattamento in HL recidivato e sALCL. Il farmaco non è attualmente approvato per la terapia di consolidamento nei pazienti con HL immediatamente dopo l’ASCT.
Omologazione comprende:
- linfoma di Hodgkin (HL) dopo il fallimento del trapianto di cellule staminali autologhe (ASCT)
- HL in pazienti che non sono ASCT i candidati, dopo fallimento di almeno 2 multiagente regimi di chemioterapia
- Sistemica linfoma anaplastico a grandi cellule (sALCL) dopo il fallimento di almeno 1 multiagente regime di chemioterapia
Queste indicazioni sono approvati a norma di approvazione accelerata basato sul tasso di risposta globale. Non è stato stabilito un miglioramento degli esiti o della sopravvivenza riportati dal paziente. Sulla base dell’autorità di regolamentazione, l’approvazione di queste indicazioni può essere subordinata alla verifica e alla descrizione del beneficio clinico negli studi di conferma.
Un gran numero di studi clinici in corso (fase I – IV) sono in corso. Brentuximab vedotin è commercializzato Adcetris® da Seattle Genetics Inc. in Nord America e Takeda Oncology nel resto del mondo.
Clicca qui per una panoramica di altri studi clinici con brentuximab vedotion.
Informazioni sulla prescrizione
- Punti salienti delle informazioni sulla prescrizione, incluso Boxed WARNING (U. S.) – PDF
- Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto (Europa) – PDF
- foglio illustrativo: Informazioni per il paziente – PDF
Medicalmente Necessarie
in Base al National Comprehensive Cancer Network® (NCCN®), un’alleanza di 26 dei principali centri di cancro, brentuximab vedotin è considerato un trattamento medico necessario per il trattamento di persone con:
- Linfoma di Hodgkin (HL) e una qualsiasi delle seguenti
- Dopo il fallimento del trapianto autologo di cellule staminali emopoietiche (AHSCT); o
- Dopo fallimento di almeno due precedenti regimi chemioterapici multiagente in individui che non sono AHSCT candidati; o
- Come citoriduzione precedenti al trapianto autologo o allogenico di cellule staminali trapianto recidivato o refrattario linfoma di Hodgkin; o
- Come inizio terapia di consolidamento dopo un trapianto di cellule staminali autologhe per gli individui con una qualsiasi delle seguenti:
- Primaria refrattario linfoma di Hodgkin (il mancato raggiungimento della remissione completa, come determinato dal ricercatore); o
- Linfoma di Hodgkin recidivato con una durata iniziale di remissione inferiore a 12 mesi; o
- Coinvolgimento extranodale all’inizio della chemioterapia di salvataggio pre-trapianto.
- Linfoma anaplastico a grandi cellule (ALCL)
- Linfoma anaplastico a grandi cellule sistemico (sALCL) dopo fallimento di almeno un precedente regime chemioterapico multi-agente.
- CD30 + ALCL cutaneo
- Brentuximab vedotin è considerato sperimentale e non necessario dal punto di vista medico quando i criteri di cui sopra non sono soddisfatti e per tutte le altre indicazioni incluse, ma non limitate a, micosi fungoide e sindrome di Sezáry.
Riferimento
Küppers R, Hansmann ML. La cellula di Hodgkin e Reed / Sternberg. Int J Biochem Cell Biol. 2005 Mar; 37 (3): 511-7.
Wahl AF, Klussman K, Thompson JD, Chen JH, Francisco LV, Risdon G, Chace DF, Siegall CB, Francisco JA. et al. L’anticorpo monoclonale anti-CD30 SGN-30 promuove l’arresto della crescita e la frammentazione del DNA in vitro e influenza l’attività antitumorale nei modelli della malattia di Hodgkin. Cancro Res. 2002 luglio 1;62(13):3736-42.
Francisco JA, Cerveny CG, Meyer DL, Mixan BJ, Klussman K, Chace DF, Rejniak SX, et al. cAC10-vcMMAE, un coniugato anti-CD30-monometil auristatina E con attività antitumorale potente e selettiva. Sangue. 2003 Agosto 15; 102 (4): 1458-65. Epub 2003 Aprile 24.
Bai R, Pettit GR, Hamel E. Dolastatin 10, un potente peptide citostatico derivato da un animale marino. Inibizione della polimerizzazione della tubulina mediata attraverso il dominio di legame alcaloide della vinca. Biochem Pharmacol. 1990 Giugno 15; 39 (12): 1941-9.
Informazioni sulla prescrizione di ADCETRIS. I nostri servizi sono a vostra disposizione. Novembre 2014.
Foto: Brentuximab Vedotin (SGN35) Packaging Illustration 1.0: Struttura di Brentuximab Vedotin Courtesy: Seattle Genetics, Inc. Illustrazione 2.0: Schema Brentuximab vedotin. Courtesy EMEA / Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP). Usato con il permesso.