Francisco de Orellana, parente dei Pizarros, nacque a Trujillo, in Estremadura. Evidentemente raggiunse il Nuovo Mondo da adolescente e prese parte alla conquista del Perù da parte dei Pizarro, dove perse un occhio in battaglia. Nel 1538 combatté sotto Hernando Pizarro nella battaglia di Las Salinas, dove Hernando catturò Diego de Almagro, che giustiziò. Orellana poi andò a nord e fondò Guayaquil alla fine del 1538 o all’inizio del 1539.
Era ora immediatamente subordinato al suo parente Gonzalo Pizarro, governatore di Quito. Gonzalo ebbe ordini da suo fratello Francisco di cercare le Foreste di cannella riportate ad est delle Ande, e Orellana andò come secondo in comando della grande spedizione nel 1541. Gli esploratori marciarono in buon ordine fino a raggiungere il fiume Napo, un affluente dell’Amazzonia, dove il cibo scarseggiava. Orellana si offrì volontario o fu ordinato da Pizarro di andare più lontano lungo il fiume con una barca frettolosamente costruita e circa 60 uomini per riportare cibo da un luogo dove gli indiani amichevoli lo riferivano in abbondanza. Orellana si procurò da mangiare e poi, sia per sua decisione che costretto da subordinati, decise di seguire l’Amazzonia principale, ormai a portata di mano, fino all’Atlantico. Nessuno aveva attraversato il fiume prima, ma le sue dimensioni convinsero gli spagnoli che doveva emergere nell’oceano. La polemica è andata avanti da tempo sulla colpevolezza di Orellana, ma il verdetto generale è che aveva intenzione di disertare dal momento della partenza di Gonzalo.
Gli avventurieri procedettero alla foce dell’Amazzonia e poi all’isola spagnola di Cubagua, che raggiunsero all’inizio di settembre del 1542. Molti di loro andarono poi in Perù, ma Orellana viaggiò in Spagna passando per Trinidad, Santo Domingo e Portogallo.
Durante la loro discesa dell’Amazzonia, gli spagnoli di Orellana subirono frequenti attacchi da parte degli indiani, e in una regione le donne combatterono e superarono i maschi in valore. Gaspar de Carvajal, cappellano della spedizione, descrive le donne come molto bianche e alte e che combattono tanto quanto 10 uomini indiani. Tale forza formidabile ha portato alla mente le Amazzoni della mitologia greca, e gli spagnoli hanno dato questo nome alla loro terra; solo in seguito “Amazzonia” fu gradualmente applicata al fiume.
In Spagna, Orellana cercò e ottenne una concessione per esplorare e governare la Nuova Andalusia, che significa approssimativamente la terra a sud del grande fiume. Salpò da Sanlúcar l ‘ 11 maggio 1545, con una flotta mal equipaggiata e accompagnato da sua moglie, Ana de Ayala, che aveva sposato in Spagna. Ma Orellana morì di malattia e stanchezza verso novembre 1546, e la flotta andò in pezzi. Alcuni sopravvissuti, tra cui Ana, furono salvati in seguito sull’isola di Margarita.