OMIM Entry – # 175700-GREIG CEPHALOPOLYSYNDACTYLY SYNDROME; GCPS

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Un segno numerico (#) è usato con questa voce a causa di prove che la sindrome di Greig cephalopolysyndactyly (GCPS) è causata da mutazione eterozigote nel gene GLI3 (165240) sul cromosoma 7p14.

Mutazioni nel gene GLI3 possono anche causare la sindrome di Pallister-Hall (PHS; 146510) e 2 forme di polidattilia isolata: polidattilia postassiale tipo A1 (174200) e polidattilia preassiale tipo IV (174700).

La sindrome acrocallosale (200990) mostra una sovrapposizione fenotipica con GCP.

La sindrome della cefalopolisindattilia di Greig è caratterizzata da bossing frontale, scafocefalia e ipertelorismo associati a polidattilia pre – e postassiale e sindattilia variabile. Il fenotipo mostra espressività variabile e può anche includere craniosinostosi. Gli individui affetti di solito hanno uno sviluppo psicomotorio normale (riassunto di Gorlin et al., 2001).

Greig (1928) descrisse malformazioni digitali e forma peculiare del cranio in madre e figlia. La madre aveva sindattilia di entrambe le mani. La figlia, di intelligenza superiore alla media, aveva polisindattilia e una particolare forma del cranio sotto forma di volta cranica espansa che portava alla fronte alta e al bregma, senza evidenza di chiusura precoce delle suture craniche. I pollici e le grandi dita dei piedi avevano falangi terminali bifidi.

Marshall e Smith (1970) hanno riportato una famiglia con eredità dominante di quella che hanno definito ‘sindrome frontodigitale. L’intelligenza era normale.

Merlob et al. (1981) ha riportato un neonato femminile con polidattilia postassiale delle mani, polidattilia preassiale dei piedi, con sindattilia e dismorfismo craniofacciale caratterizzato da bossing frontale. L’esame a raggi X ha rivelato un’età ossea marcatamente avanzata. C’era anche dislocazione bilaterale dell’anca. Il padre del bambino aveva una fronte alta e un lieve ipertelorismo. Fryns et al. (1981) descrisse il disturbo nei fratelli gemelli dizigoti di 4 mesi e nel loro padre; i gemelli avevano un affetto grave, il padre mite.

Chudley e Houston (1982) descrissero la sindrome in 3 generazioni di una famiglia e forse implicitamente in una quarta. Hanno commentato la sovrapposizione fenotipica con la sindrome acrocallosale (ACLS; 200990). Baraitser et al. (1983) ha riportato 13 persone affette in 3 kindreds con, curiosamente, nessuna trasmissione maschio-maschio. Hanno anche commentato la somiglianza con la sindrome acrocallosale. La principale distinzione clinica era il ritardo mentale, che coinvolgeva l’agenesia del corpo calloso. Legio et al. (1985) ha proposto che la sindrome acrocallosale sia la stessa della sindrome di Greig.

Marafie et al. (1996) ha riportato padre beduino e figlio con sindrome cefalopolisindattilia di Greig; il figlio aveva la rara associazione di lieve ritardo mentale e disgenesia del corpo calloso. Hanno notato che la disgenesi del corpo calloso con lieve ritardo mentale era stata riportata in solo 1 altro paziente con GCP (Hootnick e Holmes, 1972).

Baraitser et al. (1983) ha osservato che le caratteristiche facciali della sindrome di Greig possono essere così lievi da essere indistinguibili dal normale. Pertanto hanno suggerito che la polidattilia preassiale di tipo IV, o polisindattilia non complicata (174700), come delineata da Temtamy e McKusick (1978), potrebbe essere la sindrome di Greig.

La famiglia riportata da Ridler et al. (1977) come esempio di sindattilia di tipo II (186000) era in realtà una famiglia con sindrome di Greig, come stabilito da Winter (1989), che ha rivisitato la famiglia.

Variabilità clinica

Gorlin et al. (2001) ha osservato che esiste un’espressività marcatamente variabile della sindrome da cefalopolisindattilia di Greig e che la craniosinostosi è stata raramente riportata.

Hootnick e Holmes (1972) riportarono un padre con polisindattilia e suo figlio con trigonocefalia, polisindattilia e agenesia del corpo calloso (McDonald-McGinn et al., 2010). Gorlin et al. (2001) considerato il padre e il figlio riportati da Hootnick e Holmes (1972) aveva GCP.

Guzzetta et al. (1996) ha riportato un ragazzo con trigonocefalia e anomalie digitali, tra cui sindattilia del terzo e quarto dito di entrambe le mani con fusione ossea, pollici bifidi, polidattilia preassiale delle dita dei piedi e sindattilia del primo, secondo e terzo raggio dei piedi. Aveva anche un’agenesia parziale del corpo calloso ma uno sviluppo normale all’età di 11 mesi. Guzzetta et al. (1996) ha discusso la diagnosi differenziale includendo GCP e sindrome di Carpenter (vedi 201000), e Fryns et al. (1997) in seguito ha notato la sovrapposizione fenotipica con la sindrome acrocallosale (ACLS; 200990).

McDonald-McGinn et al. (2010) ha riportato 2 pazienti non correlati con craniosinostosi della sutura metopica con conseguente trigonocefalia e anomalie digitali multiple associate a 2 diverse mutazioni eterozigoti nel gene GLI3 (165240.0020 e 165240.0021, rispettivamente). Un paziente aveva polidattilia postassiale a cifre complete di tutti e 4 gli arti, mentre l’altro aveva sindattilia cutanea completa bilaterale del terzo e quarto dito, duplicazione dell’alluce a destra con sindattilia dei tessuti molli delle dita 2 e 3 e deviazione mediale dell’alluce a sinistra. Nessuno dei due pazienti aveva anomalie cerebrali strutturali, ed entrambi avevano uno sviluppo normale alle età di 14 mesi e 13 anni, rispettivamente. La presenza di trigonocefalia ha ampliato il fenotipo associato alle mutazioni di GLI3. Kini et al. (2010) ha anche riportato un bambino con sindrome di Greig e sinostosi metopica derivante da una mutazione GLI3. Il bambino ha anche avuto un ritardo nel discorso.

Biesecker (2008) ha esaminato i GCP, notando la sovrapposizione fenotipica con la sindrome acrocallosale (ACLS; 200990). Ha osservato che nei pazienti con sovrapposizione fenotipica sostanziale, la diagnostica molecolare è essenziale per arrivare a una diagnosi corretta; una mutazione in GLI3 denota GCP. Ha classificato il paziente di Elson et al. (2002), con un fenotipo “indistinguibile dalla sindrome acrocallosale”, come caso di GCP (vedere 165240.0013).

Demurger et al. (2015) ha riportato i risultati molecolari e clinici del loro studio su una coorte di 76 probandi con una mutazione GLI3 (49 con GCPS e 21 con PHS) o una grande delezione che comprende il gene GLI3 (6 con GCPS). Solo 10 pazienti con GCP hanno soddisfatto tutti i criteri clinici, vale a dire polidattilia preassiale, sindattilia cutanea, occhi ampiamente distanziati e macrocefalia. Anomalie del corpo calloso sono state trovate in 9 pazienti, 7 dei quali avevano una mutazione troncante nel dominio C-terminale della proteina. Macrosomia è stata osservata in almeno il 13% degli individui con diagnosi di GCP. La craniosinostosi è stata trovata in soli 2 pazienti, confermando la sua rara associazione con GCP.

Temtamy e McKusick (1978) hanno studiato una famiglia particolarmente istruttiva in cui 10 membri di 4 generazioni in 6 fratelli sono stati colpiti nel modello di un tratto autosomico dominante completamente penetrante.

Fryns (1982) ha documentato la variabilità e l’ereditarietà autosomica dominante sulla base di 7 casi. In 1 famiglia, una madre e un figlio sono stati colpiti.

Gollop e Fontes (1985) descrissero la madre colpita e 2 dei suoi 3 figli.

In un’analisi dei casi segnalati, Baccichetti et al. (1982) ha suggerito che la cancellazione di una parte del 7p21 potrebbe essere critica nei PCG. Tommerup e Nielsen (1983) descrissero una traslocazione t(3;7)(p21.1;p13) segregante attraverso 4 generazioni in associazione invariabile con GCP. L’analisi citogenetica ad alta risoluzione utilizzando G – e R-banding non ha rivelato alcun squilibrio dei cromosomi interessati, né sono stati modificati i modelli di replica tardiva. Una ragazza con GCP è morta con medulloblastoma. Sage et al. (1987) ha sottoposto i punti di interruzione sul cromosoma 3 e sul cromosoma 7 all’analisi genetica molecolare. Drabkin et al. (1989) ha identificato 2 sequenze di DNA strettamente legate che affiancavano il punto di interruzione della traslocazione 3;7; non è stata trovata alcuna ricombinazione tra il disturbo e queste sequenze. Un’analisi del campo pulsato ha mostrato che il disturbo era anche collegato al locus TCRG (vedi 186970), ma Drabkin et al. (1989) non ha trovato prove di legame con EGFR (131550).

Motegi et al. (1985) ha riportato un ragazzo affetto che ha avuto una piccola cancellazione di 7p21.3-p15.3. Dal confronto con altri casi di delezione 7p, con o senza craniosinostosi, hanno suggerito che il segmento critico per la craniosinostosi può essere a 7p21.2 o la parte prossimale di 7p21.3.

In 7 GCPS pedigree senza anomalie cromosomiche, Brueton et al. (1988) ha trovato il legame con EGFR, che si trova a 7p13-p11 (punteggio lod massimo di 3.17 a theta = 0.0). In un paziente con sindrome cefalopolisindattilia di Greig e delezione di 7p13-p11.2, Rosenkranz et al. (1989) trovato prove molecolari di delezione del gene EGFR. Tuttavia, i geni EGFR erano intatti in un secondo paziente con delezione di 7p14.2-p12.3. Dai dati disponibili, gli autori hanno concluso che il gene EGFR è probabilmente nella banda 7p12.3-p12.1 e il gene GCPS più distalmente situato in 7p13-p12.3.

Pettigrew et al. (1989, 1991) ha confermato l’assegnazione a 7p13 studiando il caso sporadico di un bambino di 11 mesi con caratteristiche tipiche tra cui macrocefalia, bossing frontale, sindattilia, polidattilia postassiale delle mani e polidattilia preassiale dei piedi. L’analisi cromosomica ad alta risoluzione ha mostrato un pattern cromosomico pat 46,XX,del(7)(p13p14). Questo è stato il primo rapporto di una delezione interstiziale associata alla sindrome di Greig. L’analisi citogenetica dei polimorfismi dell’eterocromatina nella regione pericentromerica ha suggerito che il cromosoma eliminato era di origine paterna. La revisione delle caratteristiche cliniche e i rapporti pubblicati di pazienti con una delezione che coinvolge 7p13 hanno mostrato un numero di caratteristiche che si sovrappongono alla sindrome di Greig.

Kruger et al. (1989) ha riferito sui casi della sindrome di Greig che segregano in un grande kindred sopra 4 generazioni. Il disturbo era dovuto alla traslocazione reciproca t (6;7)(q27; p13). Un paziente in questo pedigree ha avuto una grave sindrome da malformazione dovuta alla duplicazione 7pter-p13. Wagner et al. (1990) ha studiato 2 pazienti con GCP e una microdelezione citogeneticamente visibile di 7p con sonde geniche che erano state assegnate vicino al locus Greig proposto. Un paziente ha mostrato perdita del cluster del gene TCRG ed entrambi hanno mostrato emizigosità per PGAM2 (612931). D’altra parte, HOX-1.4 (HOXA4; 142953) e IFNB2 (147620) hanno mostrato un dosaggio genico normale. Questo ha suggerito che PGAM2 e GCP sono in 7p13-p12.3; TCRG nella parte distale di 7p14.2-p13; e HOX-1.4 e IFNB2 distale a 7p14.2. I risultati hanno escluso il gene HOX-1.4 dal coinvolgimento nella patogenesi dei GCP.

Kroisel et al. (2001) ha descritto 5 pazienti con sindrome di Greig, inclusi 3 pazienti non correlati e una coppia di gemelli monozigoti con una microdelezione de novo che coinvolge 7p13. A causa della notevole mancanza di delineazione clinica ben definita dei pazienti segnalati con GCP e microdelezioni che coinvolgono 7p13, gli autori si sono concentrati sui sintomi non tipicamente correlati a GCP, come ritardo psicomotorio moderato, convulsioni, anomalie delle fibre muscolari, anomalie cardiache, iperglicemia e irsutismo. Le loro osservazioni hanno suggerito che la presenza di una microdelezione citogeneticamente rilevabile o di una delezione submicroscopica di 7p13 dovrebbe essere sospettata in tutti i casi di GCP atipici.

Vortkamp et al. (1991) ha utilizzato un approccio al gene candidato per testare la possibile implicazione del gene GLI3 in questo disturbo, poiché il gene GLI3 era stato mappato su 7p13. Vortkamp et al. (1991) ha dimostrato che 2 delle 3 traslocazioni associate ai GCP interrompono il gene GLI3. I punti di interruzione erano entro il primo terzo della sequenza di codifica. Nella terza traslocazione, il cromosoma 7 è stato rotto a circa 10 kb a valle dell’estremità 3-prime di GLI3.

In pazienti con GCP, Wild et al. (1997) ha identificato mutazioni puntiformi eterozigoti nel gene GLI3 (165240.0018 e 165240.0019).

Sobetzko et al. (2000) ha descritto un neonato con un’insolita combinazione di sindattili, macrocefalia e grave displasia scheletrica. Una storia di anomalie digitali nel padre e nel nonno ha portato alla diagnosi della sindrome cefalopolisindattilia di Greig. Si pensava che i cambiamenti scheletrici si adattassero meglio alla displasia spondiloepifisea congenita (SEDC; 183900), un disturbo del collagene di tipo II. L’analisi molecolare ha confermato la presenza di 2 mutazioni dominanti nel bambino: una mutazione GLI3 (E543X; 165240.0010), che era presente anche nel padre e nel nonno, e una mutazione de novo COL2A1 che porta a una sostituzione da gly973 ad arg (G973R; 120140.0031). Così, questo ragazzo ha combinato il fenotipo sindattilia-macrocefalia della sindrome di Greig con una forma grave di SED causata dalla mutazione de novo nel collagene di tipo II. Le difficoltà diagnostiche poste dalla combinazione di 2 disturbi genetici e l’utilità della diagnostica molecolare sono state ben illustrate.

Debeer et al. (2003) ha presentato risultati clinici e radiologici di 12 pazienti con GCP derivati da 4 famiglie indipendenti e 3 casi sporadici con mutazioni GLI3 documentate, con particolare enfasi sulla variabilità inter – e intrafamiliare. In una famiglia particolarmente istruttiva in cui 9 membri di 4 generazioni potevano essere studiati clinicamente e molecolarmente, una mutazione missense, R625W (165240.0012), è stata trasmessa e ha mostrato un pattern parzialmente penetrante. In un ramo della famiglia, il fenotipo GCP ha saltato una generazione tramite un normale portatore femminile senza segni clinici, fornendo la prova che il GCP non manifesta sempre la piena penetranza.

Hurst et al. (2011) ha studiato 5 pazienti sporadici con trigonocefalia a causa di sinostosi metopica in associazione con polidattilia pre – e postassiale e sindattilia cutanea delle mani e dei piedi. In tutti e 5 i bambini, la diagnosi di GCP è stata confermata dall’analisi molecolare di GLI3, che ha rivelato eterozigosi per una mutazione missense e una mutazione senza senso in 2 pazienti, rispettivamente, così come 3 delezioni geniche complete rilevate da array CGH nei restanti 3 pazienti. Tre dei pazienti erano stati indirizzati con una diagnosi clinica della sindrome di Carpenter (vedere 201000), che mostra caratteristiche sovrapposte con GCP, tra cui craniosinostosi e polisindattilia; tuttavia, caratteristiche aggiuntive che indicherebbero la sindrome di Carpenter, come la fusione delle suture coronali o lambdoidi, l’alto peso alla nascita, l’ernia ombelicale e l’ipogenitalismo nei maschi, erano assenti in questi pazienti. Hurst et al. (2011) ha anche osservato che 1 di questi pazienti aveva ipoplasia del corpo calloso, una caratteristica che potrebbe causare confusione con la sindrome acrocallosale.

Utilizzando analisi FISH e STRP nello studio di 34 pazienti con caratteristiche di GCP, Johnston et al. (2003) ha scoperto che 11 aveva eliminazioni. Ritardo mentale o ritardo dello sviluppo è stato presente in 9 pazienti con delezioni in cui il disturbo è stato classificato come grave GCP. Questi pazienti avevano manifestazioni che si sovrapponevano alla sindrome acrocallosale. I punti di interruzione della delezione sono stati analizzati in 6 pazienti le cui eliminazioni variavano in dimensioni da 151 kb a 10,6 Mb. I frammenti di giunzione sono stati trovati distinti senza sequenze comuni che fiancheggiano i punti di interruzione. Johnston et al. (2003) ha concluso che i pazienti con GCP causati da grandi delezioni che includono GLI3 sono suscettibili di avere deficit cognitivi e ha ipotizzato che il fenotipo grave GCP sia causato dalla delezione di geni contigui.

Johnston et al. (2005) ha ipotizzato che le mutazioni di GLI3 che predicono una proteina repressore funzionale troncata causino la sindrome di Pallister-Hall (PHS; 146510), mentre l’aploinsufficienza di GLI3 causa GCP. Per testare questa ipotesi, hanno esaminato 46 pazienti con PHS e 89 pazienti con GCP per mutazioni di GLI3. Hanno rilevato 47 mutazioni patologiche (tra 60 probandi), e quando queste mutazioni sono state combinate con mutazioni precedentemente pubblicate, 2 correlazioni genotipo-fenotipo erano evidenti. GCPS è stato causato da molti tipi di alterazioni, tra cui traslocazioni, grandi delezioni, delezioni esoniche e duplicazioni, piccole delezioni in-frame e mutazioni missense, frameshift/nonsense e splicing. Al contrario, il PHS è stato causato solo da mutazioni frameshift/nonsense e splicing. Tra le mutazioni frameshift/nonsense, Johnston et al. (2005) ha trovato una chiara correlazione genotipo/fenotipo. Le mutazioni nel primo terzo del gene (dai nucleotidi open reading frame 1-1997) hanno causato GCP e le mutazioni nel secondo terzo del gene (dai nucleotidi 1998-3481) hanno causato principalmente PHS. Sorprendentemente, ci sono state mutazioni 12 in pazienti con GCP nel terzo primo 3 del gene (dopo il nucleotide del frame di lettura aperto 3481) e nessun paziente con PHS ha avuto mutazioni in questa regione. Questi risultati hanno dimostrato una robusta correlazione genotipo / fenotipo per le mutazioni di GLI3 e hanno fortemente sostenuto l’ipotesi che questi 2 disturbi allelici abbiano modalità distinte di patogenesi.

Furniss et al. (2007) ha identificato una mutazione nonsense eterozigote nel gene GLI3 (R792X; 165240.0016) in un paziente con GCP. La mutazione è stata dimostrata per provocare decadimento mRNA nonsense-mediata. Furniss et al. (2007) ha postulato che il fenotipo relativamente lieve in questo paziente, che era meno grave di quello osservato nella sindrome di Pallister-Hall, potrebbe essere dovuto al decadimento dell’mRNA mediato da sciocchezze che elimina un effetto tossico dominante-negativo di una proteina mutante.

Demurger et al. (2015) ha riportato i risultati molecolari e clinici di uno studio su 76 probandi di 55 famiglie che avevano una mutazione in GLI3 (49 con GCPS e 21 con PHS) o una grande delezione che comprendeva GLI3 (6 con GCPS). La maggior parte delle mutazioni identificate erano nuove e supportavano correlazioni genotipo/fenotipo precedentemente riportate. Le mutazioni troncanti nel terzo medio del gene generalmente hanno provocato PHS, mentre le delezioni esoniche e le mutazioni missense e troncanti altrove nel gene hanno causato GCP.

D. M. Greig, scozzese, pronunciò il suo nome ‘Gregg’ (Ferguson-Smith, 1996).

Winter e Huson (1988) hanno richiamato l’attenzione sull’evidenza che, su basi morfologiche e comparative di mappatura genica, la sindrome della cefalopolisindattilia di Greig è omologa al mutante del topo “extra toes” (Xt) sul cromosoma 13 del topo. Il modello di polidattilia nelle 2 specie è molto simile ed entrambe le condizioni probabilmente mappano vicino al locus del recettore T-gamma (TCRG; vedi 186970). Vortkamp et al. (1992) ha riportato la delezione nell’estremità 5-prime del gene Gli3 in un mutante Xt, e Schimmang et al. (1992) ha riferito che l’espressione di Gli3 è ridotta in questo mutante. Hui e Joyner (1993) hanno descritto le caratteristiche molecolari della mutazione Xt. Hanno scoperto che la carenza di espressione di Gli3 nel topo mutante è dovuta a una delezione all’interno dell’estremità 3-prime del gene. Inoltre, le strutture colpite nel mutante del topo e nella sindrome umana sono state trovate in correlazione con i domini di espressione di Gli3 nel topo. Questi risultati hanno fortemente sostenuto il suggerimento che la carenza della funzione GLI3 porti a GCP umani.