La remielinazione è attivata e regolata da una varietà di fattori che circondano i siti delle lesioni che controllano la migrazione e la differenziazione delle cellule precursori degli oligodendrociti. La remielinazione sembra diversa dalla mielinizzazione dello sviluppo nella struttura della mielina formata. Le ragioni di ciò non sono chiare, ma la corretta funzione dell’assone viene ripristinata indipendentemente. Forse di maggior interesse sono i fattori di inibizione e promozione di questo processo fisiologico. Un modo in cui questo processo può essere rintracciato è seguendo diverse sequenze di attivazione proteica che hanno dimostrato quanto velocemente la remyelination inizia dopo l’infortunio (entro pochi giorni).
Caratteristiche degli assoni remielinatimodifica
La prova più notevole che la remielinazione ha avuto luogo su un assone è la sua sottile guaina mielinica creata da un oligodendrocita, anche se il motivo per cui la nuova guaina mielinica è più sottile rimane poco chiaro. Questo può essere quantificato nel rapporto g, il rapporto tra il diametro dell’assone stesso e il diametro esterno della fibra mielinizzata. Gli assoni remielinati tendono ad avere valori più vicini a 1, indicando una guaina mielinica più sottile rispetto a quelli mielinati naturalmente. Le differenze del rapporto g sono meno evidenti sugli assoni più piccoli.
Guaine mieliniche nel SNC.
La mielina più sottile non solo ripristina la protezione dell’assone dalla degradazione, ma ripristina anche una velocità di conduzione più veloce. La velocità di conduzione, tuttavia, non è forte quanto gli assoni naturalmente myelinated ed i nodi di Ranvier sono inclini ad essere più ampi che provoca meno copertura nell’assone da mielina che che cosa è naturale.
OPC involvementEdit
Le cellule precursori oligodendrociti, o OPC, sono le principali cellule responsabili della remielinazione degli assoni demielinati. Ci sono due cambiamenti fisiologici che devono verificarsi a OPC per remyelination a verificarsi. Una volta inviato un segnale che è necessaria la remielinazione, gli OPC migreranno prima su axon danneggiato. Questo processo può essere segnalato o potenziato da microglia o astrociti nel sito dell’assone danneggiato che stimolano le vie OPC migratorie Da lì le cellule devono differenziarsi dall’essere progenitori all’essere pre-oligodendrociti, quindi oligodendrociti premielinizzanti e infine oligodendrociti maturi. Questi oligodendrociti possono quindi avvolgere gli assoni danneggiati con nuove guaine mieliniche. Questo processo di differenziazione attraverso diverse fasi ha molti percorsi coinvolti e diretti e fattori necessari per il completamento di questo processo. È facile interrompere completamente la remielinizzazione con il fallimento di un certo numero di percorsi.
Fattori di propagazionemodifica
Una delle difficoltà nello studio della remielinizzazione è la varietà di fattori che svolgono un ruolo nella differenziazione dei progenitori oligodendrociti. Mentre alcuni fattori promuovono e altri inibiscono, ancora alcuni fattori che sono noti per essere coinvolti non sono ancora compresi abbastanza per sapere se promuove, inibisce o fa entrambe le cose. Molti fattori sono poco conosciuti e soggetti a molti cambiamenti come la ricerca è fatto.
Citochine e chemochinesedit
Le citochine mediano le risposte infiammatorie che promuovono la clearance dei patogeni e dei detriti in modo da evitare ulteriori danni ai tessuti. Troppo può significare la morte delle cellule ma la mancata propagazione delle citochine a tutti i risultati di remyelination in una mancanza di spazio detriti in un sito assone danneggiato; questo accumulo di detriti mielina e oligodendrociti ha dimostrato di inibire la differenziazione delle cellule precursori oligodendrociti. In particolare, le citochine promuovono TNFR2 e, infine, TNF-alfa che svolge un ruolo chiave nella differenziazione OPC.
È stato anche dimostrato che le chemochine sono coinvolte nel guidare le cellule immunitarie verso i siti delle lesioni degli assoni per facilitare l’infiammazione e la clearance dei detriti e possibilmente guidare la migrazione degli OPC verso i siti delle lesioni. Quindi, le chemochine sono direttamente coinvolte sia nella migrazione che nella differenziazione degli OPC. Le chemochine specifiche coinvolte in ciascuno di questi due processi sono note: CXCL12 è correlato alla migrazione e la differenziazione è aumentata con un aumento di CXCR7 e una diminuzione di CXCR4. In alcune malattie demielinizzanti CXCL12 ha dimostrato di essere diminuito, probabilmente giocando un ruolo nel fallimento della demielinizzazione. Ancora molto deve essere ricercato in questo campo, poiché alcune chemochine come CXCR2 svolgono un ruolo nell’infiammazione e nella riparazione, ma in modo sconosciuto su molte polemiche.
Segnalazione pathwaysEdit
LINGO1, un recettore cellulare, è stato proposto di essere coinvolto nella regolazione della remyelination. Si pensa che inibisca non solo la rigenerazione degli assoni, ma regoli anche la maturazione degli oligodendrociti inibendo la differenziazione OPC. Studi sugli animali suggeriscono che quando un LINGO1 è inibito, la differenziazione OPC e quindi la remielinazione possono essere promosse nei siti demielinati. L’espressione genica LINGO1 è anche nota per attivare RhoA che può anche svolgere un ruolo nell’inibizione. L’accumulo di detriti di mielina potrebbe essere responsabile della promozione della segnalazione LINGO1 e dell’inibizione complessiva.
La via del recettore Notch-1 è un’altra via che inibisce la differenziazione degli OPC. Quando i ligandi Jagged1 e Delta, prodotti da assoni, neuroni e astrociti, vengono stimolati e si legano alla membrana, la maturazione degli oligodendrociti viene inibita. Questa via può anche facilitare la migrazione nonostante la sua inibizione di differenziazione. In alcuni esperimenti, alterando il percorso in modo che la differenziazione è aumentata causato una diminuzione della proliferazione di OPCs. Ci possono essere altri leganti che hanno promuovere o inibire gli effetti una volta attaccati al ricevitore Notch-1.
La via Wnt-β-Catelin ha dimostrato di inibire anche la remielinizzazione quando è disregolata nel corpo. Le malattie demielinizzanti hanno dimostrato di causare questa disregolazione. Possibili geni coinvolti all’interno di questa via sono TCF4 e OLIG2 che sono entrambi espressi in quantità elevate in aree in cui la remielinizzazione ha fallito da malattie demielinizzanti.
Fattori di trascrizionemodifica
L’espressione genica può essere il fattore più importante nella comprensione della remielinizzazione e può contenere la chiave per capire come trattare le malattie demielinizzanti. OLIG1 ha dimostrato di essere fondamentale nella mielinizzazione dello sviluppo e può anche essere importante nella rimielinizzazione. OLIG2 e TRF4 hanno anche dimostrato di essere importanti soprattutto nella via Wnt-β-Catenina, molto probabilmente nell’inibizione della remielinizzazione. NKX2-2 è un gene che codifica per una proteina che può aumentare il numero di OPC in quantità basse, possibilmente lavorando con OLIG2 in qualche modo per differenziare OPC a oligodendrociti maturi. Man mano che si trovano più geni coinvolti nella remielinizzazione e si incrociano più si capirà sulla promozione e l’inibizione.
Recettore degli androgeni (AR) e testosteroneEdit
In un modello murino, è stato dimostrato che il testosterone, agendo attraverso l’AR, è importante nella remielinazione da oligodendrociti.Quegli stessi autori notano che l’AR si è evoluto da un gene duplicato in coincidenza con lo sviluppo della mielina nei vertebrati mascellari.
Altri fattoriEdit
È noto che all’aumentare dell’età c’è una diminuzione dell’efficienza (sia la velocità che la grandezza) della remielinazione agli assoni demielinati. Questo è probabilmente collegato con la regolazione verso il basso di alcuni geni espressi con l’aumento dell’età. La ricerca di questo è particolarmente importante con gli anziani la cui mielina e gli assoni sono più inclini a degenerare nel SNC.
Le semaforine di classe 3 (SEMA3s), originariamente identificate come molecole di guida degli assoni, svolgono un ruolo nella rimielinizzazione. Per esempio, SEMA3s modulare il reclutamento di cellule precursori oligodendrociti e la loro differenziazione in oligodendrociti. Inoltre, SEMA3a è noto per respingere le cellule di Schwann.
I fattori di crescita sono polipeptidi attivi che controllano la differenziazione e la crescita biologica nelle cellule reattive. Essi hanno dimostrato di avere un ruolo di primo piano. A causa della grande varietà di questi fattori è difficile studiare in modo specifico, ma la comprensione può essere grande nel trattamento di malattie demielinizzanti. Alcuni dei fattori studiati sono EGF (che è noto per migliorare la mielinizzazione), IGF-1, PDGF e FGF
I recettori toll-Like sono anche coinvolti nella remielinazione, molto probabilmente inibendo la remielinazione e la differenziazione OPC. Ci sono una varietà di tipi di questi recettori, ma la maggior parte di loro tendono ad aumentare, soprattutto nelle fasi croniche delle malattie demielinizzanti, suggerendo che essi possono essere coinvolti con fallimento remielinizzazione.
I microRNA non sono ben compresi, ma possono svolgere un ruolo minore o maggiore nella rimielinizzazione. microRNA può avere un ruolo nella riduzione di CD47 che promuove la fagocitosi della mielina. Alcuni microRNA hanno dimostrato di promuovere la differenziazione OPC dal loro coinvolgimento e mantenimento di geni che mantengono indifferenziati gli OPC.