Abstract
FGF23 è un ormone derivato dall’osso che svolge un ruolo importante nella regolazione del metabolismo del fosfato e della vitamina D 1,25-diidrossi. FGF23 agisce principalmente nel rene per indurre l’escrezione urinaria di fosfato e sopprimere la sintesi di 1,25-diidrossivitamina D in presenza del recettore FGF 1 (FGFR1) e del suo corecettore Klotho. Nei pazienti con malattia renale cronica (CKD), i livelli circolanti di FGF23 sono progressivamente aumentati per compensare la ritenzione persistente di fosfato, ma ciò si traduce in una ridotta produzione renale di 1,25-diidrossivitamina D e porta all’ipersecrezione dell’ormone paratiroideo. Inoltre, FGF23 è associato a disfunzione vascolare, aterosclerosi e ipertrofia ventricolare sinistra. Questo documento riassume il ruolo di FGF23 nella patogenesi dei disturbi minerali, ossei e cadiovascolari nella CKD.
1. Introduzione
I pazienti con malattia renale cronica (CKD) sono ad aumentato rischio di eventi cardiovascolari rispetto agli individui con normale funzionalità renale . Oltre ai tradizionali fattori di rischio cardiovascolare, i disturbi del metabolismo del calcio-fosfato sono considerati forti fattori che contribuiscono a una maggiore mortalità cardiovascolare nei pazienti affetti da insufficienza renale cronica . Infatti, un elevato fosfato sierico, un basso calcitriolo e alti livelli di PTH rappresentano la triade classica che porta all’iperparatiroidismo secondario, ogni fattore è associato indipendentemente agli eventi cardiovascolari e alla mortalità nei pazienti con CKD .
Recentemente, l’ormone fosfaturico, il fattore di crescita dei fibroblasti (FGF-23), è entrato prepotentemente nello schema patofisiologico tradizionale dell’iperparatiroidismo secondario.
2. Struttura di FGF-23
Sono state definite sette sottofamiglie note di FGF umani . La sottofamiglia FGF-19 è composta da tre proteine—FGF-19, FGF-21 e FGF-23—che esercitano diverse funzioni fisiologiche. FGF-23 è un regolatore centrale dell’omeostasi del fosfato e dei livelli ematici del calcitriolo; FGF-19 inibisce l’espressione del colesterolo dell’enzima 7-a-hydroxylase (CYP7A1), che è il primo e punto tasso-limitante nella sintesi dell’acido biliare ; FGF-21 stimola l’assorbimento indipendente dall’insulina del glucosio in adipocytes ed abbassa i trigliceridi . È interessante notare che FGF-19, FGF-21 e FGF-23 contengono un legame disolfuro che è assente nella maggior parte delle altre sottofamiglie. Questo può spiegare perché FGF-23 può essere distribuito nel flusso sanguigno per mediare le sue funzioni.
FGF-23 è una proteina di 251 aminoacidi (MW 26 kDa) sintetizzata e secreta dalle cellule ossee, principalmente osteoblasti . È composto da un peptide di segnale amino-terminale (residui 1-24), seguito da una “sequenza FGF-like” (residui 25-180) e una sequenza estesa carbossile-terminale (residui 181-251) che è unica rispetto ad altri membri della famiglia FGF . L’emivita di FGF-23 intatto nella circolazione di individui sani è stata stimata in 58 min . FGF-23 esercita i suoi effetti biologici attraverso l’attivazione dei recettori FGF (FGF-Rs); questa attivazione è dipendente da Klotho in quanto un complesso Klotho/FGF-R si lega a FGF-23 con maggiore affinità rispetto a FGF-R o Klotho da solo . Klotho è un 130-kDa transmembrane b-glucuronidasi in grado di idrolizzare steroidi b-glucoronidi. Prende il nome da Klotho, uno dei Moirae (i destini) nella mitologia greca che ha filato il filo della vita dal suo disaff sul suo fuso; infatti, i topi Klotho-carenti manifestano una sindrome simile all’invecchiamento umano accelerato e all’aterosclerosi estesa. Poiché FGF-23 / topi mostrano fenotipi simili a Klotho / topi, è stata postulata una via di segnalazione comune . L’espressione genica di Klotho è stata rilevata nelle cellule del tubulo renale, della paratiroidea e del plesso coroide. È importante sottolineare che l’espressione renale di Klotho è in gran parte limitata ai tubuli distali, che è anche il sito per il legame e la segnalazione iniziali di FGF-23 . Tuttavia, il riassorbimento renale del fosfato pricipalmente accade nei tubuli prossimali ed è attualmente sconosciuto come la segnalazione FGF-23 nel tubulo distale traduce in riassorbimento diminuito del fosfato nei tubuli prossimali.
3. Funzioni fisiologiche di FGF-23
L’escrezione renale del fosfato è fisiologicamente regolata pricipalmente dalle cellule tubulari prossimali, che esprimono sia i cotransporters di tipo II di Na/Pi che di Na/Pi IIc alla loro membrana apicale .
FGF-23 riduce l’azione di entrambi i cotrasportatori; inoltre, può inibire l’assorbimento del fosfato gastrointestinale riducendo l’attività intestinale del cotrasportatore Na/Pi IIb in modo dipendente dalla vitamina D.
I principali stimoli fisiologici per una maggiore espressione di FGF-23 sia in vitro che in vivo sono 1,25(OH)2D3 e un’elevata assunzione di fosfato dietetico . L’iperfosfatemia persistente è un trigger efficace per FGF-23, mentre i rapidi cambiamenti nelle concentrazioni sieriche di fosfato non possono indurre un incremento acuto dei livelli sierici di FGF-23 . È quindi possibile che FGF-23 risponda al bilancio netto del fosfato piuttosto che al livello del fosfato sierico, ma i dati sperimentali che supportano questa ipotesi sono scarsi.
4. FGF-23, PTH e calcitriolo
FGF-23, PTH e calcitriolo possono influenzarsi a vicenda in modo opposto. FGF-R e Klotho sono espressi nelle ghiandole paratiroidi; FGF-23 potrebbe diminuire la trascrizione dell’mRNA PTH . L’attività di FGF-23 non dipende da PTH, poichè gli effetti fosfaturic di FGF-23 sono mantenuti in animali dopo la paratiroidectomia . Al contrario, il PTH può stimolare la secrezione di FGF-23 da parte dell’osteoblasto, poiché i livelli di FGF-23 sono aumentati nei roditori con HPT primario, che può essere invertito mediante paratiroidectomia . Nei roditori, l’iniezione di FGF-23 ricombinante riduce i livelli di calcitriolo in poche ore diminuendo l’espressione renale di 1a-idrossilasi (CYP27B1) e aumentando l’espressione di 24-idrossilasi (CYP24A1), che controlla la degradazione del calcitriolo . Al contrario, il calcitriolo stesso stimola la generazione di FGF-23 legandosi a una regione di risposta della vitamina D nel promotore del gene FGF-23 .
5. FGF-23 in soggetti con funzionalità renale intatta
Il principale ruolo fisiologico di FGF-23 in soggetti sani è quello di regolare l’escrezione urinaria di fosfato per mantenere stabili i livelli sierici di fosfato. Tuttavia, nessuna correlazione tra FGF-23 e livelli di fosfato sierico è stata trovata in individui senza malattia renale palese . La possibile spiegazione di questo risultato è che la maggior parte degli studi che non hanno riscontrato cambiamenti significativi nei livelli di FGF-23 erano più piccoli e il carico di fosfato era limitato a un massimo di 3 giorni .
6. FGF-23 23 in soggetti con CKD
In CKD, i livelli circolanti di FGF-23 aumentano gradualmente con il declino della funzionalità renale in modo tale che quando i pazienti raggiungono la malattia renale allo stadio terminale, i livelli di FGF23 possono essere fino a 1000 volte superiori al range normale . L’aumento di FGF-23 inizia in una fase molto precoce della CKD come compensazione fisiologica per stabilizzare i livelli di fosfato sierico man mano che il numero di nefroni intatti diminuisce . Al contrario, è stato ipotizzato che i livelli aumentati di FGF-23 in CKD derivino principalmente da una ridotta clearance renale . Tuttavia, non vi è alcun aumento dell’accumulo di FGF-23 degradato nella CKD avanzata. È anche probabile che i livelli di FGF-23 dipendano da una maggiore secrezione dovuta a una resistenza dell’organo finale allo stimolo fosfaturico di FGF-23 a causa di una carenza del necessario cofattore di Klotho . Altre spiegazioni potenziali per l’aumento iniziale di FGF-23 potrebbero essere il rilascio di fattori stimolanti FGF-23 non identificati o la perdita di un fattore di feedback negativo che normalmente sopprime FGF-23, dal rene in mancanza.
7. FGF-23, mortalità e punti finali cardiovascolari
Poiché le alterazioni del metabolismo minerale sono associate ad un aumento del rischio cardiovascolare nella CKD, è plausibile che FGF-23 sia direttamente coinvolto in esso. Infatti, nei pazienti che iniziano l’emodialisi, livelli più elevati di FGF-23 sono stati fortemente associati ad un aumento del rischio di mortalità a 1 anno sia nei modelli corretti per il greggio che multivariati, con il quartile FGF – 23 più alto che raggiunge un rischio quasi 6 volte superiore rispetto al più basso . Inoltre, in questa popolazione, FGF-23 era più forte predittore della mortalità rispetto al livello di fosfato sierico. È importante sottolineare che FGF23 non si associa alla mortalità nei pazienti entro il quartile più alto di fosfato sierico (>1.77 mmol / L), suggerendo che il valore prognostico di FGF23 è smussato in presenza di grave iperfosfatemia.
Il ruolo di FGF-23 sugli endpoint cardiovascolari o renali ma non sulla mortalità è stato valutato in pazienti con insufficienza renale cronica non in dialisi. In 227 pazienti diabetici con CKD stadi 1-4, è stata valutata la progressione della malattia renale . È stato trovato che FGF-23 ma non i livelli del fosfato del siero era predittore indipendente significativo della progressione di CKD, definita come raddoppiamento della creatinina del siero e/o dell’insufficienza renale terminale. In uno studio trasversale, è stata valutata un’ampia coorte di uomini e donne nella fase 2 della CKD con un eGFR medio di 73 mL/min/1,73 m2. In questa coorte, che rappresentava un modello prezioso di individui sani e CKD precoce, è stato osservato che FGF-23 superiore è stato collegato a diverse misurazioni dinamiche della funzione vascolare, tra cui rigidità arteriosa misurata dalla velocità dell’onda di impulso e disfunzione endoteliale misurata da una tecnica invasiva avambraccio in entrambi i modelli grezzi – e multivariati-aggiustati. Un sottogruppo di questa popolazione è stato sottoposto a una nuova tecnica denominata angiografia a risonanza magnetica a tutto il corpo, che fornisce informazioni sul grado di stenosi arteriosa come marker surrogato dell’aterosclerosi in tutti i principali territori vascolari. Il livello più alto di FGF-23 è stato associato ad un punteggio più alto di aterosclerosi . È importante sottolineare che l’FGF-23 in alcuni studi è stato collegato alla calcificazione vascolare periferica e/o al punteggio di calcificazione dell’arteria coronaria, mentre altri rapporti non sono riusciti a mostrare tale associazione . A questo proposito, è stato ipotizzato che FGF-23 potrebbe funzionare come inibitore locale della calcificazione vascolare; FGF-23 inibisce la calcificazione nelle cellule muscolari lisce vascolari in vitro; questo effetto inibitorio è rafforzato in un ambiente infiammato, che è spesso presente nei pazienti con CKD . Data la trasformazione osteogenica delle cellule muscolari lisce vascolari che si verifica nelle placche aterosclerotiche, è possibile che FGF-23 possa essere localmente espresso nel sistema cardiovascolare. Ma la presenza di FGF-23 nel cuore o nell’aorta non è stata ancora dimostrata . Attualmente si pensa che, almeno all’inizio della CKD, l’FGF-23 contribuisca indirettamente alla diminuzione della calcificazione vascolare mantenendo un normale livello di fosfato sierico. Infine, è stata valutata la relazione tra FGF-23 e ipertrofia ventricolare sinistra, che è un altro forte fattore di rischio cardiovascolare nella CKD. Questo problema è clinicamente rilevante perché altri membri della famiglia FGF sono stati implicati nella patogenesi dell’ipertrofia miocardica. Il siero FGF-23 è stato associato positivamente all’indice di massa ventricolare sinistro e all’aumento del rischio di ipertrofia ventricolare sinistra. In particolare, queste associazioni sono state trovate nel più alto terile FGF-23 (>48 pg/mL) e sono state rafforzate quando limitate a soggetti con eGFR <60 mL/min/1,73 m2 . Vale la pena notare che le associazioni tra FGF-23, disfunzione vascolare, aterosclerosi e ipertrofia ventricolare sinistra sono state progressivamente rafforzate nei pazienti con un eGFR inferiore nonostante i normali livelli di fosfato. Questa scoperta supporta l’ipotesi che FGF-23 possa rivelare informazioni sulla tossicità correlata al fosfato che non possono essere ottenute mediante misurazioni del fosfato sierico.
8. Domande aperte
Il meccanismo con cui FGF-23 aumenta gli eventi cardiovascolari e la mortalità non è ancora chiaro. Così, è dibattuto se FGF-23 è soltanto un indicatore del metabolismo disturbato del calcio-fosfato, o esercita i suoi effetti indesiderabili abbassando i livelli della vitamina D. Infatti, la correlazione dei livelli di FGF-23 con fosfato sierico nei pazienti con CKD e l’associazione di iperfosfatemia con esito negativo in questi pazienti possono suggerire che gli effetti negativi di FGF-23 sulla sopravvivenza sono lo specchio degli effetti negativi del fosforo sierico. In alternativa, FGF-23 può influenzare i risultati inducendo ipovitaminosi D sopprimendo 1a-idrossilasi con conseguente riduzione della secrezione di calcitriolo. La carenza di vitamina D è un fattore di rischio cardiovascolare non tradizionale nella CKD . Tuttavia, i dati disponibili sembrano escludere un ruolo accessorio per FGF-23 come specchio del fosforo sierico perché gli effetti avversi associati ad alti livelli di FGF-23 sono rimasti statisticamente significativi dopo l’aggiustamento per i livelli di fosfato, calcio e PTH . Allo stesso modo, gli effetti avversi associati ad alti livelli di FGF-23 sono rimasti statisticamente significativi dopo l’aggiustamento per i livelli di vitamina D. Inoltre, FGF-23 ha recentemente dimostrato di antagonizzare alcuni effetti della vitamina D in vitro; in un modello di coltura cellulare, la vitamina D ha indotto l’apoptosi cellulare, mentre FGF-23 e Klotho hanno indotto la proliferazione cellulare . Pertanto, sono state proposte alcune ipotesi. È stato ipotizzato che FGF-23 a concentrazioni sieriche molto elevate (come osservato nei pazienti con CKD) possa esercitare determinati effetti aspecifici e presumibilmente avversi attraverso il legame a bassa affinità, Klotho-indipendente con FGF-R, ad esempio, sulle cellule endoteliali .
9. Conclusione
FGF-23 è un regolatore del metabolismo del fosfato di calcio. Negli studi clinici, elevati livelli di FGF-23 sono stati associati indipendentemente a una progressione più rapida di CKD, iperparatiroidismo secondario resistente alla terapia, ipertrofia ventricolare sinistra e aumento della mortalità cardiovascolare nei pazienti in dialisi. Tuttavia, FGF-23 non è solo un marker dei disturbi del metabolismo del calcio-fosfato nella CKD, ma piuttosto un fattore rilevante responsabile dell’inizio dell’iperparatiroidismo secondario e della morbilità e mortalità cardiovascolare. Pertanto, FGF-23 potrebbe rappresentare un promettente obiettivo terapeutico che potrebbe migliorare la prognosi fatale dei pazienti con CKD.
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