Stephen J. Elledge è cresciuto nella piccola città di Paris, Illinois, durante gli anni ‘ 60. Influenzato dal programma spaziale e dai libri scientifici che leggeva a scuola, Elledge è rimasto affascinato in giovane età dalla natura atomica della materia e ha cercato di imparare il più possibile sulla chimica. Intorno all’età di 10 anni, fece pressioni con successo su sua nonna, con la quale viveva, per comprargli un set di chimica — un regalo che divenne presto uno dei suoi beni preferiti. Il suo interesse per la chimica ha continuato nel liceo, dove si è unito al team di chimica e ha ricevuto il primo posto in un concorso scientifico regionale. “Non avevo mai vinto nulla prima”, ricorda. “Questo mi ha fatto pensare che potrei effettivamente fare qualcosa nella scienza.”
Elledge decise di laurearsi in chimica presso l’Università dell’Illinois a Urbana-Champaign, che gli offrì una borsa di studio. Fu la prima persona della sua famiglia a frequentare il college. Uno dei suoi compagni di stanza, uno studente pre-med, ha cercato di interessare Elledge in biologia, ma ha respinto l’idea. “Avevo un atteggiamento negativo sulla biologia, perché al liceo sembrava che si trattasse principalmente di sezionare le rane e guardare le piante e imparare i loro nomi strani”, dice. Poi, durante il suo ultimo anno, Elledge ha preso un corso di biochimica. “Una delle lezioni era sul DNA ricombinante, e mi ha semplicemente sbalordito”, ricorda. “Una volta capito che la biologia era molecolare, mi sono interessato. Ho capito tutte le cose che potevi farci.”
Dopo aver ricevuto la sua laurea nel 1978, Elledge ha deciso di perseguire biochimica presso il Dipartimento di biologia del Massachusetts Institute of Technology (MIT). “Era una vera mecca della biologia molecolare”, dice. “Ma ero molto indietro in biologia. Ho dovuto prendere un grande carico di corso per recuperare il ritardo, ma ho fatto recuperare il ritardo.”Ha finito per lavorare al MIT con il genetista batterico Graham Walker. Per la sua tesi, Elledge ha identificato e descritto la regolazione di un gruppo di proteine coinvolte nella riparazione del DNA (noto come risposta SOS) nel batterio Escherichia coli. Mentre al MIT, ha anche sviluppato un nuovo metodo di clonazione che ha notevolmente migliorato la capacità di identificare nuovi geni — il primo di molti tali strumenti genetici che ha inventato durante la sua carriera.
Nel 1984, Elledge viaggiò verso ovest per iniziare i suoi studi post-dottorato presso la Stanford University con il biochimico Ronald Davis. “Non sono andato lì per studiare i danni al DNA”, ricorda. “Non volevo nemmeno studiare il danno al DNA.”Ma durante la ricerca di un gene del lievito che consente al DNA di ricombinare in modo omologato per consentire il targeting genico, Elledge si è imbattuto accidentalmente in una famiglia di geni chiamati ribonucleotidi reduttasi (RNRs), che si è attivata quando il DNA del lievito è stato danneggiato o non è riuscito a copiarsi correttamente. “Questo fatto ha attirato il mio interesse”, dice. “Ho pensato che forse c’è un sistema che segnala questo percorso.”Si è anche chiesto se il meccanismo potrebbe essere in gioco nei mammiferi, inclusi gli umani.
Quell’idea ha avviato Elledge in uno straordinario viaggio di ricerca scientifica e scoperta che ha trasformato la nostra comprensione di come le cellule rispondono ai danni del DNA e, successivamente, il nostro approccio al trattamento del cancro e di altre gravi malattie. Lavorando con il suo team di studenti laureati e ricercatori post-dottorato-prima presso il Baylor College of Medicine (1989-2003) e successivamente presso la Harvard Medical School (2003-presente), Elledge ha scoperto e descritto — in dettaglio elegante — i meccanismi molecolari di ciò che ora è noto come il percorso di risposta al danno del DNA, prima nel lievito e poi nelle cellule di mammiferi. Andando contro ciò che era saggezza scientifica convenzionale al momento, Elledge definito la risposta al danno del DNA — le funzioni del gene protettivo che ritardano la progressione del ciclo di una cellula quando il suo DNA è danneggiato e regolano l’espressione e l’attività se le proteine necessarie per la replicazione e la riparazione del DNA — come una cascata di segnalazione che È stato il primo a identificare che una coppia di “watchdog” protein chinasi (proteine che modificano altre proteine) lavorano insieme per rilevare e quindi notificarsi a vicenda quando il danno al DNA è presente in una cellula. Ha anche descritto come tale azione congiunta poi scatena una complessa cascata di altre attività molecolari all’interno della cellula per riparare il DNA danneggiato. Elledge e il suo team non solo hanno caratterizzato come funziona questo processo di rilevamento e riparazione, ma anche come e perché a volte fallisce — una rottura che può portare alla formazione del cancro. Infatti, molti dei geni e delle proteine che Elledge ha identificato come parte della risposta al danno del DNA-tra cui BRCA1, BRCA2, CHEK2, ATM, ATR, 53BP1 e USP28 — sono ora noti per essere i principali contributori ai tumori familiari e sporadici.
Quando parla con i non scienziati della straordinaria complessità molecolare della risposta al danno del DNA, Elledge a volte confronta i diversi tipi di riparazione del DNA con il lavoro su strada. “Molti tipi comuni di danni al DNA-come una base ossidata-sono molto semplici riparazioni di taglio e patch, proprio come riempire una buca sulla strada. Tuttavia, altre riparazioni sono molto più complesse, ad esempio il fissaggio di una forcella di replicazione del DNA collassata è molto più simile alla riparazione di un ponte collassato, e questo richiede molto coordinamento”, afferma. “Ci vuole anche un sacco di materiali — e si deve fare i materiali e ottenere i diversi materiali al posto giusto nel giusto ordine e al momento giusto. Devi anche sospendere le cose e puntellarle da sotto. Questo è anche ciò che accade quando si rompe una forcella di replicazione del DNA. Hai bisogno di macchinari che percepiscano il problema e organizzino tutti i lavoratori per inviare la giusta risposta di riparazione al momento giusto.”
Oltre alle sue scoperte pionieristiche riguardanti il percorso di risposta al danno del DNA, Elledge è anche rinomato per aver inventato numerose tecnologie genetiche che hanno contribuito a far avanzare il campo. Con il biologo molecolare Greg Hannon, ad esempio, ha sviluppato le prime librerie shRNA a livello genomico, nonché i metodi per schermarle, rendendo così lo screening genetico su larga scala una realtà. Più recentemente, Elledge ha guidato lo sviluppo di uno strumento di rilevamento degli anticorpi (VirSCAN) in grado di determinare — da un semplice esame del sangue — quale di oltre 200 virus ha infettato un paziente durante la sua vita. Elledge e il suo team stanno attualmente studiando altre possibili applicazioni per questa tecnologia, anche per la diagnosi precoce del cancro.
Elledge continua a lavorare e insegnare alla Harvard Medical School, dove è il professore Gregor Mendel di Genetica e Medicina. Ha ricevuto numerosi riconoscimenti e premi per il suo lavoro nel corso degli anni, tra cui le appartenenze alla National Academy of Sciences e l’American Academy of Arts and Sciences. Elledge è anche un investigatore presso l’Howard Hughes Medical Institute. Sua moglie, Mitzi Kuroda, PhD, è una genetista di Harvard. Hanno due figli adulti, Daniele e Susanna.