ステージIV EGFR変異型NSCLC患者におけるt790m変異取得抵抗性を有する一連の精密治療投与後、元の19del変異に復帰:症例報告|精密臨床医学

Abstract

既存の研究では、第三世代上皮成長因子受容体(EGFR)チロシンキナーゼ阻害剤(TKIs)に対する二次耐性のメカニズムはまだ明らかに解明されていないが、第三世代EGFR-TKIsに耐性のある患者に対する標準的な治療法は確立されていない。 このケースレポートは、第一世代EGFR-TKI(ゲフィチニブ)への耐性を開発した後、EGFR-T790M変異を取得したEGFRエクソン19欠失(19del)変異を保有する非小細胞肺癌(NSCLC)の病理学 患者が第三世代TKI(オシメルチニブ)に対する二次抵抗性を開発した後、変異は元のEGFR-19del変異に戻りました。 この患者は最終的に第四ライン治療として第二世代TKI(アファチニブ)と部分的な応答(PR)を達成しました。

はじめに

上皮成長因子受容体(EGFR)チロシンキナーゼ阻害剤(TKIs)は、感受性EGFR変異を有する非小細胞肺癌(NSCLC)患者の治療に有望である。 第一世代EGFR-TKIsゲフィチニブおよびエルロチニブに対する奏効率は、EGFR変異を有することが以前に確認された一部の「感受性」患者において、それぞれ71%およ1,2

EGFR-TKIに対する初期治療反応にもかかわらず、これらの患者のほとんどは、約10ヶ月の無増悪期間の後に必然的に抵抗性を獲得する。3,4EGFR-T790M変異の発生は、第一世代および第二世代のEGFR-TKIsに対する耐性の主なメカニズムである、5およびMatsuo et al. t790M変異の頻度がエクソン19欠失を有する患者における第1/第2選択治療の期間に関連していることを実証する。Food and Drug Administration(FDA)によるEgfr−TKI治療中または治療後の疾患進行に罹患したEGFR−T7 9 0m変異を有する患者の承認後、7、8オシメルチニブ(Tagrisso(商標))は、約7 3%の全体的奏効率、およ それにもかかわらず、再発は、そのようなEGFR変異、増幅、および損失、およびそのような代替キナーゼ活性化、組織学的変換、および表現型変化などのEGFR非依存性8-12オシメルチニブ耐性と戦うための戦略は、C797s変異またはMET活性化などのその後に獲得された変異に従っていくつかの研究で示唆されている9–11,13; しかし、二次抵抗性後のエクソン19欠失(19del)変異の観察は一般的に報告されていない。 臨床ガイドラインはなく、そのような症例の管理に助言するための大規模な研究も提唱されていません。

ケースプレゼンテーション

このケースレポートの公開のために患者からインフォームドコンセントを得ました。

患者は38歳の男性で、喫煙歴は10年で、2016年に乾性咳嗽を訴えた。 当時、他の顕著な症状や徴候は見られず、2016年3月に肺腺癌と診断された。 組織免疫組織化学分析から、腫瘍細胞はTTFとNapsin Aの陽性として提示されたが、CK5/6、CgA、Syn、ROS-1、およびALK-Vの陰性であった。 EGFR-19DELの後(NM-00522.3(EGFR):c.2236-2250del(p.Glu746-Ala750Del))変異が確認された1April2016,患者は第一世代TKIで治療されました,ゲフィチニブ(Iressa™)から4April2016へ10January2017,その間、患者は特徴的な症状の苦情がなかった. 30November2016のPET/CTフォローアップレビューでは、右肺の下葉の背側セグメントに腫瘍(1.3×1.0cm)が示され、小葉間胸膜の糖代謝が有意に減少した。 病変サイズの約59.4%の減少は有意な改善であり、RECIST1に従って部分応答(PR)として分類された。1.

その後、2017年1月に再び咳を訴え、胸部CT検査で腫瘍のさらなる増殖が認められ、これは原発病変(右肺下葉の背側部分)の大きさの増加を示した。 血漿を用いた遺伝子検査を2017年2月22日に実施し、EGFR-T790M(NM-005228.3(EGFR):c.2369C>T(P.Thr790Met))変異を確認した後、第3世代tki、オシメルチニブを2017年2月26日に患者に投与した。

2017年6月30日、CTレビュースキャンにより病変の増殖が確認された。 生検を搬送し、病理学的に腺癌をもたらし、遺伝子検出によりEGFR-19del(NM-00522.3(EGFR):c.2236-2250del(P.Glu746-Ala750Del))変異が10July2017で確認された。 2017年7月14日のPET/CTフォローアップレビューでは、右肺の下葉の背側部分、同側肺門および縦隔リンパ節、および同側胸膜の病変の成長も確認された(新たな症状は報告されなかった)。

オシメルチニブの投与にもかかわらず進行が続いたため、患者はペメトレキセド930mg d1、シスプラチン50mg d1、40mg d2-3、ベバシズマブ500mg d1、21日24June2017から30September2017ペメトレキセドプラスベバシズマブによる維持療法の二つのサイクル(ペメトレキセド930mg d1;ベバシズマブ500mg d1、21日繰り返し)から26october2017to22November2017。 化学療法の四サイクル後に安定した疾患が確認され、右肺の下葉の背側セグメントの病変の大きさがわずかに減少した。 しかし、ペメトレキセドとベバシズマブによる維持療法の2サイクル後に進行性疾患に戻り、2017年12月5日のCTスキャンで右肺の下葉の背側部分(原発病変)に腫瘍(3.2×2.1cm)と右胸に大量の胸水が確認された。組織を用いた遺伝子検査を行った後、EGFR-19del(NM-00522.3(EGFR):c.2236-2250del(P.Glu746-Ala750Del))変異(存在量78.91%)およびMET変異と、FGFR1、ALK、ERBB2、NTRK1、DDR2、BRCA1、SMO、Egfr1、EGFR2、EGFR3、EGFR4、EGFR5、EGFR6、EGFR7、EGFR8、EGFR10、EGFR11、EGFR12、EGFR13、EGFR13、EGFR13、EGFR13、EGFR13、EGFR13、EGFR13、EGFR13、EGFR13、EGFR13、ros1、等。 2017年12月23日に発売された。 患者は2017年12月14日から第二世代TKI(アファチニブ、Gilotrif™)とベバシズマブ(500mg d1、21日反復)による治療を受け入れ、開始しました。 CTレビュースキャンで腫瘍が確認された(2.0×2。0cm)右肺の下葉の背側セグメントおよび胸水の明らかな減少であり、これらの改善はPRとして評価された。 最近のCTスキャンでは、2018年4月12日にPR反応が確認され、この報告書が作成されるまでの6ヶ月を超えるアファチニブ治療のPFSが確認されました。 全体の治療コースを図に示す。 図1を参照すると、CT画像の変化が図1に提示される。 図2に示すように、各EGFR変異試験のすべてのサンプルおよび配列決定結果を補足表1に示す。

図2.

CTスキャンと4つの治療ラインの応答評価。 1行目と3行目:縦隔ウィンドウ;2行目と4行目:肺ウィンドウ。

図2.

CTスキャンと4つの治療ラインの応答評価。 1行目と3行目:縦隔ウィンドウ;2行目と4行目:肺ウィンドウ。

ディスカッション

T790M-EGFR変異は、第一世代のTkiに対する耐性に続く一般的な変異であり、発生率は約50-60%5,14であり、二次耐性後のその後の変異は変化する。10このケースは、第三世代TKIに対する耐性を開発した後、主なドライバ遺伝子が元の19del-EGFR変異に戻ったまれな変異パターンを文書化します。 患者は、第三世代TKIに対する二次抵抗性の開発に続いて化学療法による第三ライン治療を受けた後、元の(NM-00522.3(EGFR):c.2236-2250del(P.Glu746-Ala750Del)とまったく同じ変異を 最後の遺伝子検査では新しい突然変異が現れましたが、主な原因はまだ元の突然変異でした。 オシメルチニブに対する耐性の可能性のあるメカニズムには、EGFR依存性およびEGFR非依存性の耐性メカニズムの両方が含まれているが、9-13が、元の19del変異に戻る突然変異は含まれていない。

EGFR-19del変異の存在量が化学療法の前後にそれぞれ血漿中で0.33%、組織中で78.91%であることが確認されたことを考えると、化学療法がEGFR-19del変異の観察された頻度の増加に寄与しているかどうかを判断することはできなかった。 突然変異変化の緩和における化学療法または抗血管新生薬の役割を説明するためには、さらなる研究が必要である。

この患者のための第一、第二、および第三ライン治療は、ガイドラインに従って処方された。 シスプラチンとベバシズマブを併用したペメトレキセドによる第三選択化学療法後,患者が第三世代TKIに対する二次抵抗性を発症した後,安定した疾患が達成された。 残念なことに、この疾患は、ペメトレキセド+ベバシズマブによる維持療法の二つのさらなるサイクルにもかかわらず進行し続けた。 進行性疾患が報告された後,患者は第二世代Tkis(アファチニブ)とベバシズマブを第四選択治療として受け,最終的にPRを達成した。 この最終的な治療選択は、既存のガイドラインからの明示的な指導なしに行われた。 この治療決定は、第IV相NSCLCを有するこの患者のPFSおよび全生存を正常に延長した。 このケーススタディは、難治性肺癌の将来の臨床実practiceと管理に考慮することができる可能な新規治療オプションを示しています。

第二世代TKIとしてのアファチニブは、EGFRおよびHER2阻害剤の不可逆的な阻害剤であり、感受性EGFR変異を有するNSCLCを有するTKIナイーブ患者またはシスプラチンベースの化学療法後のNSCLC進行を有する患者の治療に使用することが承認された。ERBB2増幅はまた、感度に寄与するかもしれないが、15PRは、おそらくドライバ19del変異の感度のために、アファチニブでの処理後、この場合に得られました。

結論

この症例は、第四選択治療としてアファチニブに反応した二次T790M変異に由来するEGFR19del変異を有するステージIV NSCLCの患者を提示する。 一連の変化の後にドライバ変異遺伝子が元の変異に戻る可能性が示唆されている。 このケースは、変異が治療のいくつかの行を介して変化する場合、主なドライバー遺伝子を標的とする治療は、より可能性が高い治療に対する応答を作 それはまた病気の進行か再発に直面されたとき定期的な検討に処置の間に遺伝の再検査を保証するかもしれません。

謝辞

著者は患者にケアを提供したすべての病棟スタッフに感謝し、Boehringer Ingelheimのスタッフに臨床相談と編集サポートに特別な感謝を与えられます。

資金調達

この研究は、中国国家自然科学財団(付与番号81673032)によって支援されました。

利益相反声明

いずれも宣言されていません。

1

Mok
TS

Wu
YL

Thongprasert
S

ら。

肺腺癌におけるゲフィチニブまたはカルボプラチン-パクリタキセル

2009

;

361

:

947

57

. .

2

Rosell
R

Carcereny
E

Gervais
R

など。

進行EGFR変異陽性非小細胞肺癌(EURTAC)患者に対する第一選択治療としてのエルロチニブ対標準化学療法:多施設、オープンラベル、無作為化第3相試験

ランセット-オンコール
2012

;

13

:

239

46

. .

3

ジャンヌ
PA

ゲフィチニブ/エルロチニブ耐性腫瘍におけるEGFR T790Mの検出の課題

肺がん
2008

;

60

:

9

. .

4

C

S

Y

T790MおよびEGFR TKIの耐性獲得:臨床報告書の文献レビュー

ジェラシー-ディス
2011

;

3

:

10

8

. .

5

Sequist
LV

Waltman
BA

Dias-Santagata
D

など。

EGFR阻害剤に対する耐性を獲得した肺癌の遺伝子型および組織学的進化

2011

;

3

:

7526

.

6

松尾
N

吾妻
K

K

など。

EGFR変異肺癌患者におけるEGFRエクソン19欠失およびEGFR-TKI治療期間とT790M変異の頻度との関連

2016

;

6

:

36458

. .

7

Cross
DA

,

Ashton
SE

,

Ghiorghiu
S

, et al.

AZD9291, an irreversible EGFR TKI, overcomes T790M-mediated resistance to EGFR inhibitors in lung cancer

.

Cancer Discov
2014

;

4

:

1046

61

. .

8

Greig
SL

.

Osimertinib: First Global Approval

.

2016

;

76

:

263

73

. .

9

Eberlein
CA

Stetson
D

Markovets
AA

など。

変異選択的EGFR阻害剤AZD9291に対する耐性を獲得したことは、前臨床モデルにおけるRASシグナル伝達への依存性の増加と関連している

がん
2015

;

75

:

2489

500

. .

10

Ercan
D

Choi
HG

Yun
CHH

ら。

Egfr変異および不可逆的なピリミジン系EGFR阻害剤に対する耐性

2015

;

21

:

3913

23

. .

11

Niederst
MJ

,

Hu

Hh

,

Mulvey
HE

,et al.

第三世代EGFR阻害剤による治療時に獲得されたC797S変異の対立遺伝子の文脈は、その後の治療戦略に対する感受性に影響を与える

2015

;

21

:

3924

33

. .

12

Tang
ZH

Lu
JJ

非小細胞肺癌におけるオシメルチニブ耐性:メカニズムと治療戦略

がんレット
2018

;

420

:

242

6

. .

13

Oriz-Cuaran
S

Scheffler
M

Plenker
D

など。

第三世代EGFR阻害剤に対する一次耐性および後天性耐性の不均一なメカニズム

2016

;

22

:

4837

47

.

14

Yu
HA

Arcila
ME

Rekhtman
N

など。

EGFR変異肺癌患者155人を対象としたEGFR-TKI治療に対する耐性獲得時の腫瘍標本の解析

2013

;

19

:

2240

7

. .

15

パク
K

Tan
EH

O’Byrne
K

ら。

EGFR変異陽性非小細胞肺癌患者の第一選択治療としてのアファチニブ対ゲフィチニブ(LUX-Lung7):第2B相、オープンラベル、無作為化比較試験

ランセット-オンコール
2016

;

17

:

577

89

. .

著者ノート

Jialong HanとYa Wangも同様にこの記事に貢献しています。

© 著者(複数可)。 オックスフォード大学出版局より、四川大学西中国医学部&西中国病院を代表して出版されました。
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