要約
前立腺特異抗原（PSA）は、前立腺がんに関しては主な診断ツールですが、深刻な制限があ 従って、前立腺癌の予想および患者のフォローアップのためのより敏感な、特定のバイオマーカーのための緊急の必要性があります。 最近の進歩は、多くの新しい診断/予後技術の発見につながり、多くの価値のある候補者を私たちに提供しました。 スクリーニング，早期発見，診断確認，予後，治療応答の予測，疾患および再発のモニタリング，および可能な治療標的としてのそれらの使用に関して，最も有望なバイオマーカーを簡単にレビューした。 このレビューはまた、前立腺癌マーカー研究の分野で可能な将来の方向性を検討します。
1. はじめに
前立腺がんは、男性のがん関連死亡の6番目の主要な原因である（現在、米国で2番目、英国で1番目）。 例外はありますが、特に攻撃的な癌ではなく、主に骨やリンパ節に転移する傾向があります。 多くの要因は、食事や遺伝学を含む前立腺癌の発症に関与することが証明されています。 治癒的治療には、一般的に手術、様々な形態の放射線療法、またはあまり一般的ではない凍結手術が含まれる。 ホルモン療法および化学療法は通常病気が高度の段階に達し、ホルモン療法が放射線療法と結合された例がなかったら、実行されません。
長年にわたり、多くのマーカーが前立腺癌の診断と追跡に使用されてきました。 前立腺特異抗原（PSA）は、前立腺癌の検出および追跡に使用される最も一般的なマーカーであり、最近まで、PSAは前立腺癌を予測するための最も信頼できるマー 1994年に、FDAは前立腺癌のために無症候性の人をテストするデジタル直腸の検査(DRE)と共にPSAテストの使用を承認しました。 4.0ng/mLより高い血PSAのレベルは前立腺癌の徴候です。 調査はα1antichymotrypsin PSAの複合体のレベルはより正確に前立腺癌を予測するが、血清の自由なPSAのレベルがBPHのためのより正確なマーカーとして機能することを示
しかし最近、良性前立腺肥大症の症例の30-50％および前立腺癌の症例のわずか20％で検出されるため、PSAスクリーニングは論争の対象となっている。 最近の証拠は何人かの前立腺癌患者が4の下のPSAのレベルを示すかもしれないことを提案します。PSAのレベルは前立腺炎、尿路感染症および温和な前立腺の増殖(BPH)のような他のいろいろな要因によって、影響されることができるが、0ng/mL。 さらに、BPHを治療するために使用される様々な薬物（5α-還元酵素阻害剤、すなわちフィナステリドおよびデュタステリド）は、血液中のPSAを減少させる。
血液中のPSA値が上昇している男性のうち、前立腺がんと関連しているのはわずか25%である。 PSAのレベルと前立腺癌間の連合のより正確な読書を得るためには、他の要因は転移の地帯の総PSA、年齢（PSAの増加）、PSAの速度および倍増時間、親PSAおよびPSA密度対自由のような、考慮に入れられる。 速度は時間を倍増することは血のPSAの集中が倍増する期間を示すが、人のPSAのレベルの変更の率をそのうちに示します（ng/mL）/年で表現されて示します。 プロPSAはPSA密度は尿道の転移の地帯を囲む前立腺の内部の部品の容積によって分けられるPSAの血レベルを示すが、前立腺癌とより強く関連付ける
前立腺がんの診断とフォローアップのための信頼性の高いマーカーがないことは、新規で、特異的で、敏感で、費用対効果の高い生物学的マーカーの需要を作 本レビューでは、前立腺癌の予後と患者のフォローアップのための新規な生物学的マーカーと前立腺癌治療のためのマーカーとして標的とされる可能性に焦点
2. 理想的なマーカー
わずか数マーカーは、時間のテストに耐えることができ、臨床試験に入りました。 理想的な腫瘍マーカーの主な特徴は、所与の腫瘍タイプに対する特異性およびその感受性であり、臨床診断の前に事前警告を提供すべきである。 マーカーのレベルは、標的腫瘍の進行または退行を正確に示すべきである。 短い半減期は頻繁な連続測定を可能にする。 最後に、検出テストは、患者のスクリーニングを可能にし、また患者の大多数によって許容されるように、安価で非侵襲的でなければならない。 最後に、腫瘍関連マーカーは転移性の発症を予測することができ、または進行した段階で転移性の広がりを決定することができるはずである。
3. 現在の前立腺がんマーカー
全体的な検出技術の急速な進歩により、多数の新しい可能性のあるバイオマーカーを同定することが可能になりましたが、前立腺がん組織サンプルに関する最近の研究では、RNA転写物とタンパク質製品との間の等価性は48％から64％の間でしかないことが示されています。 蛋白質が細胞の本当の機能分子であるので、現在の研究の多くはもっぱら蛋白質のマーカーの定義の方に移った。 とりわけ最も有望な前立腺癌マーカーは、前立腺特異的膜抗原（PSMA）、前立腺幹細胞抗原（PSCA）、早期前立腺癌抗原（EPCA）、ゼステホモログ遺伝子2（EZH2）のエンハンサー、およびウロキナーゼプラスミノーゲン活性化剤（uPA）である。
PSMAはII型インテグラル膜糖タンパク質であり、もともと1987年に前立腺癌患者の上皮細胞で有意に過剰発現していると同定された。 それ以来、それは混合された結果と複数の評価を受けています。 前立腺腺癌を他のタイプの悪性腫瘍と区別する際のPSMAの感度および特異性は、それぞれ65.9％および94.5％である。 一部は病気のposttreatmentの進歩を点検するのに利用することができることを信じます。 それはまた前立腺癌のradiologicイメージ投射に加わることができ、前立腺癌の機能がまだ明白でないという事実にもかかわらずoverexpressionによる前立腺癌を戦うためにモノクローナル抗体のための可能なターゲットとして調査されました。
PSCAは、細胞表面に発現する前立腺特異的グリコシルホスファチジルイノシトール固定糖タンパク質である。 いくつかの研究では、PSCAのレベルの上昇と前立腺癌の存在、病期、進行、および転移との間に相関があることが示されています。 さらに、ＰＳＣＡ ＲＮＡは、循環腫瘍細胞（ＣＴＣ）検出に実装されている態様であるリアルタイムＰＣＲ（ＲＴ−ＰＣＲ）の使用によって末梢血中で検出可能であり、タンパク質産物は、腫瘍細胞表面上に位置するので、モノクローナル抗体の標的として作用することができる。 その結果、それは非常に有望な生物学的マーカーである。
EPCAは前立腺癌関連核構造タンパク質である。 EPCA酵素結合免疫吸着アッセイを用いた血液検査は、おそらく非常に有用なバイオマーカーを示唆し、前立腺癌の92％の感度と94％の特異性を表示しています。
EZH2はタンパク質のpolycombグループのメンバーであり、連続した細胞世代にわたって遺伝子の転写抑制状態を維持することに関与しています。 EZH2は主に遺伝子消音装置として機能します。 EZH2過剰発現は、腫瘍抑制遺伝子の発現を沈黙させるヒストンメチル化の増加のために癌を促進する可能性がある。 その発現は、限局性前立腺癌と比較して転移性前立腺癌において、および良性前立腺組織と比較して限局性前立腺癌において有意に増加する。 現在、EZH2の血液検査はありませんが、転移の危険性がある患者を特定するための有用な生物学的マーカーであることが証明される可能性があります。
uPA軸は腫瘍発生の様々な段階に関与しているため、潜在的な治療標的として機能する可能性があります。 結果は、uPAおよびuPA受容体（uPAR）の上昇した循環レベルが前立腺癌の病期および骨metastasesと関連していることを示している。 さらに、uPAは根治的なprostatectomyの後で再発の強い予測子として記述されていました。
膜貫通プロテアーゼセリン2(TMPRSS2)は、ヒトではアンドロゲン調節型TMPRSS2遺伝子によってコードされる酵素である。 前立腺癌におけるその機能は、ｅｔｓ関連遺伝子（ＥＲＧ）およびｅｔｓ転座変異体１（ＥＴＶ１）などのＥ２ ６形質転換特異的（ＥＴＳ）転写因子の遺伝子融合による過剰発現にある。 ＴＭＰＲＳＳ２−ＥＲＧ融合遺伝子は、ヒト前立腺癌（５ ０％）に頻繁に存在し、正常な前立腺またはＢＰＨでは検出されない。 ERGの過剰発現は、アンドロゲン受容体シグナル伝達の中断を介してアンドロゲンの独立を促進することによって前立腺癌の進行を促進することが TMPRSS2ERG転写産物の非侵襲的な検出は、前立腺癌のための93％の特異性を提示し、リアルタイムPCRを介して尿中の堆積物で可能です。 この技術は、通常、直腸指診（DRE）と組み合わせて、および直腸指診（DRE）の後に行われる。 前立腺癌抗原３（ＰＣＡ３）と組み合わせると、感度は、特異性のいずれかを犠牲にすることなく、６ ２％（ＰＣＡ３のみ）から７ ２％（組み合わせ）に増加する。 これらの事実はTMPRSS2-ERG、強力な診察道具および他の有望なbiomarkersの効率を改善する実行可能な方法を単独で構成する。
一般的な癌マーカーを用いた研究も、前立腺癌との可能性のある関連性を決定するために行われており、前立腺癌特異的マーカーのいずれかと単独で、または 前立腺癌の検出のための最も有望な一般的な癌マーカーは成長因子-β1（TGF-β1）およびインターロイキン-6（IL-6）を変形させています。 TGF-β1は、細胞増殖、再分化、血管新生、および上皮間葉転換（EMT）、上皮細胞が細胞極性および細胞間接着を失い、移動性および侵襲性を獲得するプロセスに関 ただし、結果は前立腺癌の進行への相関関係に関して決定的ではないです。 IL-6は、免疫応答の調節を含む多数の生物学的活性を有するサイトカインである。 男性ホルモン独立した前立腺癌の細胞の細胞の成長を刺激するが、男性ホルモン依存した前立腺癌の細胞の禁じることを示しました。 最近の研究では、リンパ節metastasesを正確に予測する機会を改善するために、TGF-β1とIL-6を併用するという考えが導入されている。
研究により、e-カドヘリンの損失は前立腺腫瘍の進行と相関し、臨床疾患進行の予後因子としてE-カドヘリンを確立していることが示されている。 一方、N-カドヘリンの上昇は、前立腺癌治療のフォローアップのための情報を提供することができるいくつかのバイオマーカーの一つとなって、根治的前立腺切除後の前立腺癌再発の有意な予測因子であることが示されている。 追加のデータは、アンドロゲンによって誘導される上昇したZEB1発現と前立腺癌における高いグリーソンスコアとの間に有意な相関を示している。 これはzeb1が前立腺癌のmetastatic広がりの手始めを予測するための可能なbiomarkerとして作用できることを意味します。
EMTを受けた癌細胞は幹細胞様の性質を発達させ、実質的に循環幹細胞になる。 これらの細胞は、腫瘍および間葉系マーカーの両方を示す。 血液中の上皮起源の悪性細胞、Ctcの存在は、一世紀以上にわたって知られており、転移と関連している。 血液中の循環腫瘍細胞（ＣＴＣ）数は、特に骨転移を有する症例において、前立腺癌の予後マーカーとして作用することが示唆されている。 過去数年間で、異なる腫瘍におけるＣｔｃの検出の前に、異なるアプローチが開発されてきた。 これらのアプローチのそれぞれは、最も顕著な感度と特異性で、明確な長所と短所を持っています。 現時点では、化学療法が成功したかどうか、そして癌の再発があるかどうかを確認するために、Ctcを検出するように設計された診断プラットフォームが
4. IGFシステム
成長因子のインスリン様成長因子（IGF）/インスリンファミリーは、いくつかの組織の発達および成長ならびに全体的な代謝に重要な役割を果 それは3つの受容器で構成されます:IGF-1受容器（IGF-1R）、IGF-2受容器（IGF-2R）、およびインシュリンの受容器（IR）、3つのリガンド（IGF-1、IGF-2およびインシュリン）、およ
これまでのところ、科学界は、IGF-1システムはその性質上、発癌性ではないと確信しています。 活性化された受容体は遺伝毒性ではなく、DNA突然変異または他の種類のDNA損傷を引き起こすこともありません。 しかし、それらは細胞周期の進行に深刻な影響を与え、癌の場合のように調節が影響を受けると、細胞を驚くべき速度で増殖させる。
IGF軸の任意の部分（リガンド、受容体、または結合タンパク質）が前立腺癌および前立腺癌転移の信頼できる生物学的マーカーとして使用できるかどうかを確 高いIGF-1およびIGF-1Rのレベルが多くのタイプの癌および転移と関連付けられたので、特定性の欠乏が原因で前立腺癌のマーカーとして、少なくとも一 ある特定のデータはPSA/IGF-1比率が前立腺癌とBPHの間で区別できるが、批評に会ったことを示しました。 これまでのところ、IGF-1、IGF-1RおよびIGFBP3レベルは可能不十分な前立腺癌の危険のマーカーであるためにだけ示されていました。 しかし、IGF-1およびIGF-1Rが前立腺癌および前立腺癌転移の進行段階のバイオマーカーとして使用できるという考えを支持するデータがある。 これは、言及された他の可能なバイオマーカーのいくつかと比較して、重要である可能性があります。
リガンドの結合を介した受容体のリン酸化は、MAPK/ERK、AKT、およびRAS/RAF経路の活性化に間接的につながる。 これはIGF-1Rに複数の実験処置のための理想的なターゲットをします。 IGF1シグナル伝達系に焦点を当てた抗癌戦略は、通常、IGF-1Rキナーゼ活性の中和抗体および低分子阻害剤のいずれかに属する。 それらのいくつかは、現在、癌患者における標準的な化学療法剤または標的化剤と並行して、臨床レベルで試験されている。
IGF-1Rを標的とするモノクローナル抗体は、通常、その細胞外ドメインを標的とする。 これらの抗体の結合は、その内在化を促進することによってIGF-1Rをダウンレギュレートする追加の効果を有する。 臨床試験で試験されたほとんどの抗体は、有害反応を示さなかった。 最近まで、これらの抗体は、ＩＧＦ−１のＩＧＦ−１Ｒへの結合を阻害するが、ＩＧＦ−１Ｒに結合することにより、ＩＧＦ−１Ｒを（より少ない程度で）活性化することは知られてい これに対する解決策は、ＩＧＦ−１Ｒ細胞内経路を標的とする他の抗体または治療因子との組み合わせでのこれらの抗体の使用を示唆する。しかし、IGF-1Rは、中和抗体によって標的化されたIGF1軸の唯一の部分ではない。 少し成功の反IGF-1monoclonal抗体を組み立てる試みが過去ずっとあります。 この頃は、焦点は分析的な技術の進歩と共にIGF-1Rの構造の性格描写の進歩来るIGF-1R.
の方に完全に移った。 この知識は、IGF-1Rを標的とする低分子阻害剤の設計と使用を容易にします.しかしながら,それらとIRとの間に交差反応性がないことが極めて重要で 現時点では、これらの小分子阻害剤のほとんどは、高レベルの毒性を示すか、または第II期臨床試験を過ぎていない。
IGF-1システムに焦点を当てた抗癌戦略はまだ研究の初期段階にありますが、前立腺癌に対するそれらの効果は壮大な成功と関連していませんでした。 PSA、前立腺癌のマーカーよりよい代わりの不在は研究の他の開催地の考察を、もたらします。
5. 未来を垣間見る
理想的な前立腺がんマーカーはまだ発見されていません。 しかし、時には、ただ一つのマーカーでは十分ではありません。 この事実は、同時に複数のマーカーを使用すると、改善された結果を提供できるという考えを生じさせた。 腫瘍関連抗原は、がんに対する自己抗体（個人自身のタンパク質を標的とする抗体）の産生を刺激する。 蛋白質のマイクロアレイの使用による異なった反腫瘍の自己抗体の測定は、私達に前立腺癌の診断、予想および忍耐強いフォローアップのための非常に正確な分析的な用具であると証明できる自己抗体の署名を与えると期待される。
PSAよりも特異的で感受性の高いマーカーの発見に向けたもう一つの有望なアプローチは、プロテオミクスによる前立腺癌タンパク質の構造と機能に関 組織、尿、血清、血漿、前立腺液を含むいくつかの生物学的源は、その正確な目的のために、そのようなナノ粒子捕捉ベースの分析などの高スループットのプロテオミックプラットフォームを使用して、現在調査中である。 Secretomics、プロテオミクスのサブフィールドは、プロテオミクスのアプローチを使用して分泌タンパク質と分泌経路を研究し、最近、疾患のバイオマーカーの発見のた
前立腺は長い間、ユニークな代謝プロファイルを表示することが知られています。 メタボロミクスは、代謝産物を含む化学プロセスの研究です。 特定の細胞プロセスが残しているのは、ユニークな化学指紋の研究です。 より具体的には、前立腺は、血漿中のものよりも200-700倍高くなり得る前立腺液レベルのクエン酸塩の高レベルのために、ヒトの器官の間で独特である。 しかし、前立腺が腫瘍性形質転換を受けると、前立腺のクエン酸塩の埋蔵量は、急速に増殖する癌細胞によるエネルギー消費の増加のために枯渇する。
ごく最近、特定の結果は、グリシンの合成および分解の中間体および副生成物であるN-メチルグリシンとしても知られるサルコシンが前立腺癌metastasisの動的な新しいバイオマーカーとして使用できることを示しただけでなく、サルコシンレベルが癌の侵襲性を制御できることも示した。 それ以来、これらの結果は広く議論されていますが、サルコシンが実際に適切な前立腺癌マーカーであることは疑いがあります。
メタボロミクスの領域から浮上した前立腺癌に関連するもう一つのマーカーは、水溶性必須栄養素であるコリンである。 調査は前立腺癌のティッシュが健康な前立腺のティッシュと比較してコリンおよび部品の代謝物質（自由なコリン、phosphocholineおよびglycerophosphocholine）の上昇値を、表示するこ これらの変化は、リン脂質膜の合成と分解の強化を反映しています。 さらに、コリン含有代謝産物のレベルは、原発性前立腺癌と比較して転移組織においてより高く、前立腺癌進行マーカーとしてのコリンの使用の可能性を示
最近、エピジェネティック修飾の分野は、前立腺癌に関しては、疾患の開始と進行の両方に関連しているため、関心があることが証明されています。 より具体的には、DNAメチル化、ヒストン修飾、およびマイクロrna（miRNA）の変化は、変異よりもはるかに高い頻度で発生し、それらを有望なバイオマーカー作り、疾患の前悪性段階に存在しています。
現在、前立腺癌における最も広く研究されているメチル化ベースのマーカーは、hypermethylated glutathione S-transferase P1（GSTP1）とRas-associationドメインファミリータンパク質アイソフォームA（RASSF1A）である。 GSTP1は毒性作用に対する細胞保護システムにかかわり、前立腺癌（90%）のために非常に特定であるのでバイオマーカーとして特に有望です;GSTP1メチル化のレベ 一方、RASSF1Aのメチル化は、積極的な腫瘍と怠惰な腫瘍を区別するために潜在的に使用することができる。
ヒストン修飾は、主に高感度な検出方法がないため、メチル化ベースのマーカーと同じ程度に研究されていません。 現在、免疫組織化学はヒストン修飾の研究に利用可能な唯一の方法であり、ELISAはまだ証明されていない代替手段である。 これまでのところ、h3K18Ac、H4K12Ac、H3K4Me2、およびH4R3Me2などの特定のヒストン修飾のレベルは、前立腺癌腫瘍期と相関することが示さ ; しかし、体液中のこれらの修飾を検出するための信頼できる方法がなければ、進歩は遅れている。 エピジェネティック修飾のこの側面はさらなる研究を必要とすることは明らかである。
miRNAはまた、前立腺癌の予後および治療のためのもう一つの有望な候補である。 成熟ｍｉＲＮＡは、標的ｍ ＲＮＡの３’ＵＴＲ中の相補配列に結合する、短い非コードの一本鎖ＲＮＡ分子であり、通常、それらのサイレンシングをもたらす。 それらは、血液および血清などの体液中で検出可能であり、微小胞内に配置されるため非常に安定であり、ほとんどの場合、腫瘍特異的であると考えら 多数のｍｉＲＮＡが前立腺癌において変化することが示されているが、最も有望であることが示されたものはｍｉＲ−１ ４ １およびｍｉＲ−３ ７ ５である。 さらなる研究は、ｍｉＲ−１ ４ １およびｍｉＲ−３ ７ ５の発現の増加が病理学的病期およびグリーソンスコアと有意に関連していることを示している。 MiR-141およびmiR-375の血漿レベルの上昇は、転移を有する患者とそうでない患者とを潜在的に区別する可能性がある。 有望な結果にもかかわらず、前立腺癌の検出のmiRNAの実施は限られた生物的源からのmiRNAの隔離の難しさのためにまだ初期段階に、主にあります。
しかし、新しいバイオマーカーを発見し、定義する私たちの探求では、すべての個々の患者が次の患者とは異なるという事実を考慮する必要があります。 腫瘍は、最も一般的には、複数の細胞クローンで構成される傾向があり、この事実はマーカー発現を変化させる可能性がある。 文献には、患者の遺伝的プロファイルが治療に対する患者の反応に影響を与える可能性があることを示唆するいくつかの証拠がある。 したがって、新しい生物学的マーカーを同定するだけでは明らかに十分ではなく、最も効果的な治療法を適用できるように、異なる遺伝子変化が癌にどのように影響するかを理解することが極めて重要であることを理解することが理解されることができる。
6. ディスカッション
NCIには癌におけるマーカーの使用を示唆するようなガイドラインがないという事実にもかかわらず、American Society of OncologyとNational Academy of Clinical Biochemistryは、様々な腫瘍に関するマーカーの臨床実践ガイドラインを発表している。 現在使用されている20以上の腫瘍マーカーがあり、PSAのみが前立腺癌で使用されています。 それは前立腺癌の検出のための生物学的マーカーとしての有効性に来るとき、過去数年間、PSAはかなり雲を上げています。 その欠陥は、他の既存のバイオマーカーと組み合わせることによってその特異性を向上させるか、新しいものを発見して定義し、また、利益（保存された命）と費用（不必要な手術）のバランスに影響を与える治療の標的としてそれらのマーカーを使用する可能性を検討するための深刻な努力をもたらしている。
望ましい結果を得る前に、単独でまたは組み合わせて使用できる有望なマーカーがいくつかここに表示されています。 それにもかかわらず、文献からの380の前立腺癌のマーカーがマイクロアレイの分析によって前立腺癌のティッシュで検査された最近の調査は検査されるマーカーのどれもティッシュの特定性のためにPSAと競うことができないことを示します。 提案されたマーカーは、一般的に正常および腫瘍組織における発現の大きな変動を示したか、またはそれらは他の組織において同様のレベルで発現 さらに、この研究の証拠は、診断および予後検査は、おそらく個々の遺伝的変動が腫瘍の転帰に影響を与えるという事実のために、他の新生物よりも前立腺癌ではより困難であることを示唆している。
そのため、前立腺癌のより良いマーカーの研究は、いくつかの腫瘍マーカーおよび/または異なる技術プロテオミクスおよびメタボロミクスに対して提起された自己抗体などの異なるマーカーに向けられている。
確かに、これらのマーカーの多くはまだ可能性の領域にあります; しかし、前立腺癌が世界的に男性の6番目の癌関連死因であるという事実を考慮すると、その早期発見または適切な層別化は、実際に社会経済システムに違いをもたらす可能性があります。 したがって、これらのマーカーのどれがあれば、私たちのニーズに適しているかを判断するために適切な手順を実行することが不可欠です。
利益相反
著者らは、この論文の出版に関して利益相反はないと宣言している。