US Pharm. 2018: 43 (2) (Especialidad& suppl oncológico): 2-5.
RESUMEN: Las náuseas y vómitos inducidos por quimioterapia (NVIQ) son uno de los efectos secundarios más comunes del tratamiento de quimioterapia. El mal manejo de las NVIQ se asocia con una alta carga económica y una disminución de la calidad de vida. Si bien el mecanismo subyacente de las NVIQ es complejo y aún no se ha dilucidado por completo, ha habido numerosos neurotransmisores implicados en la mediación de las NVIQ. Se han elaborado varias directrices para ayudar a los profesionales en la prevención y el tratamiento de las NVIQ. Las recomendaciones de tratamiento se adaptan a la emetogenicidad de los agentes quimioterapéuticos, y la prevención de las NVIQ es fundamental para el manejo exitoso de las NVIQ. Las clases de fármacos terapéuticos utilizados en la prevención y/o el tratamiento de las NVIQ incluyen antagonistas 5-HT3, antagonistas NK-1, corticosteroides y antagonistas de la dopamina. El antipsicótico atípico olanzapina ha demostrado eficacia en el tratamiento de las NVIQ, antagonizando múltiples receptores en las NVIQ. Los cannabinoides orales como el dronabinol se han utilizado en pacientes que no responden al tratamiento convencional de las NVIQ. Se necesitan más estudios para determinar los efectos y el papel del cannabis en las NVIQ.
Se estima que el 80% de los pacientes de cáncer experimentarán náuseas y vómitos inducidos por quimioterapia (NVIQ).1 El término NVIQ incluye la emesis y las náuseas, que pueden implicar una pérdida de apetito y dar lugar a una disminución de la ingesta oral de líquidos y calorías.1 La prevención es el objetivo principal en el manejo de las NVIQ. Las náuseas y los vómitos mal manejados disminuyen la calidad de vida del paciente y pueden provocar interrupciones en los tratamientos contra el cáncer. Las complicaciones graves de las NVIQ incluyen deshidratación, desnutrición, desequilibrios electrolíticos, desgarros esofágicos, fracturas, dehiscencia de heridas y deterioro del estado físico y mental.1 A medida que los costos médicos y la incidencia del cáncer continúan aumentando, el manejo de las NVIQ se vuelve más importante para reducir la carga económica para los pacientes y el sistema de salud. Hay varias pautas publicadas para ayudar a los profesionales a manejar adecuadamente las NVIQ. La gravedad, el tipo y la duración de las NVIQ difieren según el paciente (Tabla 1) y los factores de riesgo específicos del fármaco (Tabla 2).1,2 La tabla 2 proporciona ejemplos seleccionados de la emetogenicidad de los medicamentos, las dosis de los medicamentos y los regímenes.
Se han sugerido dos mecanismos primarios en la fisiopatología de la respuesta emética. Una es a través de una vía central que incluye la zona de activación de los quimiorreceptores, un área ubicada fuera de la barrera hematoencefálica en la médula oblonga. El otro es a través de una vía periférica que involucra los nervios aferentes vagales en el tracto gastrointestinal. Varios receptores de neurotransmisores, incluidos la dopamina, la 5-hidroxitriptamina tipo 3 (5-HT3, serotonina), la neuroquinina-1 (NK-1) y la colecistoquinina, se activan mediante la quimioterapia, causando una respuesta emética.3 Se cree que las múltiples vías son responsables de los diferentes tipos de NVIQ: la emesis aguda está mediada por la estimulación de la vía periférica, mientras que la emesis retardada proviene de la estimulación de la vía central.3,4
Se han definido cinco tipos diferentes de NVIQ, que incluyen las NVIQ agudas, retardadas, irruptivas, anticipatorias y refractarias.Las NVIQ agudas 1,3-5 se presentan dentro de las primeras 24 horas después del tratamiento, con un pico alrededor de las horas 5 a 6,3,4 Las NVIQ retrasadas se manifiestan entre 1 y 5 días después de la administración de quimioterapia y, por lo general, son el resultado del uso de cisplatino, carboplatino y ciclofosfamida. El avance de las NVIQ ocurre cuando los pacientes experimentan náuseas o vómitos a pesar del uso de antieméticos preventivos recomendados. Las NVIQ anticipatorias se producen antes del tratamiento y se desarrollan como una respuesta condicionada cuando un paciente ha experimentado NVIQ de un tratamiento anterior. El condicionamiento puede incluir cualquier estímulo neutro (p. ej., olores, colores) asociados con el tratamiento y ocurre en hasta el 45% de los pacientes, con náuseas más comunes que vómitos.1,4,5 Las NVIQ refractarias se presentan después de la quimioterapia a pesar del uso apropiado de tratamientos profilácticos antieméticos y de rescate.3-5
DIRECTRICES PARA EL TRATAMIENTO
Numerosas organizaciones han publicado directrices para el manejo de las NVIQ. Las guías de la National Comprehensive Cancer Network (NCCN), la American Society of Clinical Oncology (ASCO) y la Multinational Association of Supportive Care in Cancer (MASCC) son de aceptación común y uso generalizado entre los médicos. Estas recomendaciones coinciden en que la clave para la prevención de las NVIQ agudas y tardías es la terapia profiláctica. Ver Tabla 3 para una lista de medicamentos y sus indicaciones.
TERAPIA FARMACOLÓGICA
La serotonina es el neurotransmisor primario implicado en las NVIQ agudas. Los antagonistas de los receptores 5-HT3 bloquean los receptores de serotonina en la zona desencadenante de los quimiorreceptores y en el tracto gastrointestinal. Hay cuatro medicamentos clasificados como antagonistas 5-HT3 en el mercado (dolasetrón, granisetrón, ondansetrón y palonosetrón). Como clase, los antagonistas 5-HT3 están disponibles comercialmente en varias formulaciones, incluso orales (tabletas, tabletas desintegrantes, solución y película de disolución), IV (soluciones premezcladas, viales y solución de liberación prolongada) y un parche transdérmico. Esta multiplicidad de formas de dosificación ofrece muchas opciones para mejorar la entrega y la adherencia. Los efectos secundarios comunes de los antagonistas 5-HT3 incluyen fatiga, malestar y trastornos gastrointestinales (por ejemplo, estreñimiento, diarrea, dolor abdominal).6 La prolongación del intervalo QT es un efecto adverso grave con los antagonistas 5-HT3.6,7 Por esta razón, el dolasetrón IV ya no está disponible comercialmente, y la dosis máxima IV de ondansetrón se limita a 16 mg. Se debe tener precaución en pacientes con alto riesgo de anomalías cardíacas. La monitorización puede incluir electrolitos séricos y electrocardiogramas.6,7 Los médicos deben estar al tanto de las interacciones farmacológicas significativas y del posible síndrome serotoninérgico que pueden surgir cuando se administran antagonistas de los receptores 5-HT3 junto con otros agentes serotoninérgicos, incluidos los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina, los inhibidores de la recaptación de serotonina y norepinefrina y los antidepresivos tricíclicos.8,9 El síndrome serotoninérgico es una afección potencialmente mortal que puede desarrollarse cuando los pacientes tienen niveles elevados de serotonina, causando disfunción autonómica, excitación neuromuscular y estado mental alterado.8 Palonosetrón a menudo es recomendado por las guías debido a la mayor afinidad de unión del fármaco a los receptores 5-HT3 y a una vida media más larga en comparación con otros de esta clase.6 Palonosetrón es también el único antagonista 5-HT3 disponible en un producto combinado con un antagonista NK-1, netupitant.
Antagonistas NK-1
La sustancia P es otro neurotransmisor implicado en la mediación de las NVIQ. Los antagonistas de los receptores NK-1 bloquean la unión de la sustancia P a sus receptores de neuroquinina y desempeñan un papel fundamental en la prevención del retraso de las NVIQ.9 Hay tres medicamentos en esta clase (aprepitant, fosaprepitant y rolapitant). Aprepitant es un antagonista oral del receptor NK-1 que atraviesa la barrera hematoencefálica y se administra una vez al día durante 3 a 4 días. Fosaprepitant, un profármaco de aprepitant, se administra una sola vez por vía intravenosa. Aprepitant inhibe el CYP3A4 e induce las vías metabólicas del CYP2C9. Esto puede llevar a muchas interacciones significativas entre medicamentos (por ejemplo, anticonceptivos orales, warfarina y dexametasona).10 El rolapitante es el único medicamento de esta clase que no es un inhibidor del CYP3A4, lo que puede ser ventajoso para evitar algunas interacciones entre medicamentos. A diferencia de otros antagonistas NK-1, el rolapitante no necesita una reducción de la dosis cuando se combina con dexametasona u otros medicamentos metabolizados por CYP3A4.3,11-13 Los efectos adversos comunes incluyen diarrea, fatiga y neutropenia.6
Otros agentes
Olanzapina: La olanzapina es un medicamento antipsicótico aprobado por la FDA que bloquea los receptores de dopamina, serotonina e histamina.2 Existe una creciente bibliografía que apoya el uso de olanzapina para la prevención y el tratamiento de las NVIQ; la olanzapina también se discute en las guías de práctica clínica.11-13 La olanzapina se puede utilizar en combinación con palonosetrón y dexametasona para la prevención de las NVIQ en quimioterapias de emetogénesis moderada y alta.La olanzapina ha demostrado una reducción significativa en la toxicidad aguda (P <.0001) y diferido (P <.004) náuseas a una dosis de 5 mg dos veces al día.14 Estos resultados se suman al creciente número de estudios que apoyan el papel de la olanzapina en las NVIQ. La olanzapina puede aumentar el riesgo de prolongación del intervalo QT cuando se utiliza en combinación con otros agentes prolongadores del intervalo QT. También se debe usar con precaución con antieméticos de metoclopramida o fenotiacina debido al mayor riesgo de efectos secundarios extrapiramidales y sedación excesiva. Los médicos deben aconsejar a los pacientes sobre el riesgo de depresión del SNC, hipotensión ortostática y un mayor riesgo de caídas.12
Dexametasona: La dexametasona se usa comúnmente en la prevención y el tratamiento de las NVIQ. Funciona sinérgicamente para aumentar la eficacia de otros agentes de las NVIQ, aunque el mecanismo exacto aún no se ha dilucidado.5 Dado que la dexametasona es un corticosteroide, se debe aconsejar a los pacientes sobre los posibles efectos adversos de los esteroides, incluidos el insomnio, la hiperglucemia, la indigestión, la agitación, el aumento del apetito y el aumento de peso.2
Antagonistas de la dopamina: Los antagonistas de la dopamina, como la metoclopramida, la prometazina y la proclorperazina (fenotiazinas), todavía se usan comúnmente en la práctica para las NVIQ innovadoras. La metoclopramida se usa con menos frecuencia debido al mayor riesgo de efectos secundarios extrapiramidales irreversibles, que incluyen acatisia (sensación de inquietud interna), distonía (contracciones musculares involuntarias), discinesia tardía (trastorno del movimiento) y parkinsonismo inducido por medicamentos (temblor, bradicinesia, rueda dentada).15 Este riesgo es mayor en pacientes menores de 30 años y puede reducirse al pretratarse con difenhidramina.6 La prometazina intravenosa es un irritante conocido y tiene una advertencia de extravasación del Instituto para Prácticas Seguras de Medicamentos. La prometazina IV debe diluirse antes de la administración.16
Cannabinoides: Los cannabinoides sintéticos aprobados por la FDA (es decir, dronabinol y nabilona) se han utilizado en el tratamiento de las NVIQ desde la década de 1980, particularmente en aquellos pacientes que experimentan NVIQ refractarias a pesar de los antieméticos convencionales.11-13 Debido a los recientes aumentos en el acceso al cannabis, la investigación se centra ahora más en el uso médico de la marihuana.1,17 Puede haber un creciente apoyo al uso de cannabis para las NVIQ. Sin embargo, su uso está limitado por su estado de Lista I y las complejas composiciones de componentes farmacológicamente activos. Debido a la variabilidad de la concentración de componentes activos, los investigadores están teniendo dificultades para crear protocolos y establecer grupos de control adecuados.1,17,18 el cannabis está disponible para pacientes en 28 estados, y este número aumenta constantemente.17 El futuro del consumo de cannabis en las NVIQ es incierto, y se necesitan más estudios clínicos y pruebas para justificar su uso generalizado.
Recomendaciones para Terapia Antiemética con múltiples fármacos
Las recomendaciones de mejores prácticas consisten en un régimen profiláctico que utiliza múltiples fármacos dirigidos a los diversos neurotransmisores implicados en las NVIQ agudas y tardías. Con frecuencia, se emplea un enfoque de triple fármaco para la quimioterapia emetógena de moderada a alta, que incluye un antagonista 5 – HT3, un antagonista NK-1 y dexametasona. La olanzapina en combinación con otros antieméticos se añadió recientemente a las directrices de la ASCO y la NCCN. El régimen de prevención para la quimioterapia moderadamente emetógena a menudo consiste en terapia dual con dexametasona más un antagonista 5-HT3 y puede incluir la adición de un antagonista NK-1 si el paciente tiene factores de riesgo adicionales. La mayoría de los antieméticos de un solo agente se pueden usar como terapia profiláctica para las NVIQ con un riesgo emético bajo.11-13 Consulte las pautas de NCCN, ASCO y MASCC para regímenes seleccionados de quimioterapia IV de riesgo de eméticos altos. Para las náuseas y los vómitos intercurrentes, las pautas coinciden en que se puede agregar un agente de una clase terapéutica diferente al régimen profiláctico actual. La razón es que las terapias seleccionadas previamente no fueron eficaces para prevenir las NVIQ.11-13 Las náuseas y los vómitos anticipatorios se pueden prevenir mediante el uso de terapia conductual, con la posible adición de una benzodiacepina.11-13
Terapia no farmacológica
Hay muchas opciones de tratamiento no farmacológico para las NVIQ. Si bien la terapia farmacológica sigue siendo el pilar de la profilaxis y el tratamiento de las NVIQ, las terapias no farmacológicas proporcionan apoyo complementario. Los estudios clínicos han demostrado resultados positivos con el uso de acupuntura y acupresión.19 Se ha demostrado que el jengibre es clínicamente eficaz para las NVIQ, aunque no se ha establecido bien qué tipo de NVIQ se trata mejor con él. Otras opciones no farmacológicas incluyen alteraciones dietéticas (dieta blanda, comidas pequeñas), técnicas de relajación, hipnosis, imágenes guiadas y terapia conductual.1
PAPEL DEL FARMACÉUTICO
Los farmacéuticos desempeñan un papel importante y activo para ayudar a los pacientes a prevenir y tratar uno de los efectos secundarios más debilitantes de los tratamientos de quimioterapia. Un papel clave para los farmacéuticos en las NVIQ es garantizar que las terapias para los pacientes sean coherentes con las recomendaciones de las directrices. Un estudio demostró la necesidad de seguir las directrices. Esto se debe a que un número significativamente mayor de pacientes con cáncer que recibieron terapia antiemética recomendada en las directrices no experimentaron NVIQ durante 5 días en comparación con los pacientes que recibieron terapia inconsistente con las directrices (53,4 vs.43,8%, respectivamente; P <.001).18 Los pacientes que experimentan NVIQ de avance deben cambiar a una clase terapéutica diferente para tratar sus NVIQ.11-13 Si los pacientes están luchando con la carga de costos de las NVIQ, puede ser útil considerar un agente alternativo menos costoso dentro de la misma clase terapéutica o considerar productos combinados.3 Los farmacéuticos deben educar a los pacientes sobre las NVIQ y las diversas opciones de tratamiento no farmacológico y farmacológico disponibles. Se debe aconsejar a los pacientes sobre el uso de cada medicamento y las razones de la adhesión estricta para evitar complicaciones graves.
CONCLUSIÓN
Las NVIQ son un efecto secundario frecuente en los pacientes que reciben quimioterapia. Se puede prevenir y tratar a través de opciones de terapia farmacológica y no farmacológica. Se deben considerar estrategias de tratamiento multimodal para cada paciente, de conformidad con las directrices de tratamiento publicadas. Los farmacéuticos pueden desempeñar un papel clave en el manejo de estos efectos secundarios y ayudar a los pacientes a mantener su calidad de vida durante estos momentos difíciles.
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