Articlemutasjoner I SREBF1, Som Koder For Sterol Regulatorisk Elementbindende Transkripsjonsfaktor 1, Forårsaker Autosomal-Dominant IFAP Syndrom

IFAP syndrom er en sjelden genetisk lidelse preget av iktyose follicularis, atrichia og fotofobi. Tidligere forskning fant at mutasjoner I MBTPS2, koding site-2-protease (S2P), ligger til grunn X-linked IFAP syndrom. Denne rapporten beskriver identifisering via heleksomsekvensering av tre heterozygote mutasjoner I SREBF1 hos 11 urelaterte, etnisk mangfoldige individer med autosomal-dominant IFAP syndrom. SREBF1 koder for sterol regulatorisk elementbindende protein 1 (SREBP1), som fremmer transkripsjonen av lipogener involvert i biosyntese av fettsyrer og kolesteroler. DENNE prosessen krever spalting AV SREBP1 ved site-1-protease (S1P) OG S2P og påfølgende translokasjon inn i kjernen hvor den binder seg til sterol regulatoriske elementer (SRE). DE tre OPPDAGEDE SREBF1-mutasjonene forårsaket substitusjon eller sletting av rester 527, 528 og 530, som er avgjørende for s1p-spaltning. In vitro-undersøkelse av SREBP1-varianter viste nedsatt s1p-spaltning, noe som forbød nukleær translokasjon av den transkripsjonelt aktive formen AV SREBP1. SOM et resultat viste SREBP1-varianter signifikant lavere transkripsjonsaktivitet sammenlignet med villtype, som demonstrert via luciferase reporter-analyse. Rna-sekvensering av hodebunnshuden fra IFAP-berørte individer viste en dramatisk reduksjon i transkripsjonsnivåene av LOW-density lipoprotein receptor (LDLR) og keratingener som er kjent for å bli uttrykt i den ytre rotkappen av hårsekkene. En økt frekvens av in situ keratinocyte apoptose, som kan bidra til hud hyperkeratose og hypotrichosis, ble også påvist i hodebunnen prøver fra berørte individer. SAMMEN med tidligere forskning tyder de nåværende funnene på AT SREBP-signalering spiller en viktig rolle i epidermal differensiering, hudbarrierdannelse, hårvekst og øyefunksjon.