Abstrakt
FGF23 er et ben-avledet hormon som spiller en viktig rolle i reguleringen av fosfat og 1,25-dihydroksy vitamin D metabolisme. FGF23 virker hovedsakelig i nyrene for å indusere urinfosfatutskillelse og undertrykke 1,25-dihydroksyvitamin D-syntese i nærvær AV FGF-reseptor 1 (FGFR1) og dens coreceptor Klotho. Hos pasienter med kronisk nyresykdom (CKD) økes sirkulerende FGF23-nivåer gradvis for å kompensere for vedvarende fosfatretensjon, men dette resulterer i redusert nyreproduksjon av 1,25-dihydroksyvitamin D og fører til hypersekresjon av paratyreoideahormon. VIDERE ER FGF23 forbundet med vaskulær dysfunksjon, aterosklerose og venstre ventrikulær hypertrofi. Dette papiret oppsummerer ROLLEN TIL FGF23 i patogenesen av mineral -, bein-og kadiovaskulære lidelser i CKD.
1. Innledning
Pasienter med kronisk nyresykdom (CKD) har økt risiko for kardiovaskulære hendelser sammenlignet med personer med normal nyrefunksjon . I tillegg til tradisjonelle kardiovaskulære risikofaktorer, anses forstyrrelser i kalsiumfosfatmetabolismen som sterke medvirkende faktorer for høyere kardiovaskulær dødelighet hos PASIENTER MED CKD . Faktisk representerer forhøyet serumfosfat, lavt kalsitriol og høyt pth-nivå den klassiske triaden som fører til sekundær hyperparatyreoidisme, hver faktor er uavhengig forbundet med kardiovaskulære hendelser og dødelighet hos pasienter med CKD .
nylig er det fosfaturiske hormonet, fibroblastvekstfaktor (FGF-23), overveldende inngått i den tradisjonelle patofysiologiske ordningen for sekundær hyperparathyroidisme.
2. Struktur AV FGF-23
Syv kjente underfamilier av humane Fgf er definert . Fgf-19-underfamilien består av tre proteiner-FGF-19, FGF-21 og FGF-23-som utøver ulike fysiologiske funksjoner. FGF-23 er en sentral regulator av fosfat homeostase og kalsitriol blodnivåer; FGF-19 hemmer ekspresjonen av enzymkolesterol 7-a-hydroksylase (CYP7A1), som er det første og hastighetsbegrensende trinnet i gallsyresyntese ; FGF-21 stimulerer insulinuavhengig glukoseopptak i adipocytter og senker triglyserider . Interessant NOK inneholder FGF-19, FGF-21 og FGF-23 en disulfidbinding som er fraværende i de fleste andre underfamilier. DETTE kan forklare hvorfor FGF-23 kan distribueres i blodet for å formidle sine funksjoner.
FGF-23 er et 251-aminosyreprotein (MW 26 kDa) syntetisert og utskilt av beinceller, hovedsakelig osteoblast . Den består av et aminoterminal signalpeptid (rester 1-24), etterfulgt av en «FGF-lignende sekvens» (rester 25-180) og en karboksylterminal utvidet sekvens (rester 181-251) som er unik sammenlignet med andre medlemmer av FGF-familien . Halveringstiden til intakt FGF-23 i sirkulasjon av friske individer har blitt anslått til 58 min . FGF – 23 utøver sine biologiske effekter gjennom aktivering AV fgf-reseptorer (FGF-Rs); denne aktiveringen er Klotho avhengig som Et Klotho / FGF-r-kompleks binder SEG TIL FGF-23 med høyere affinitet enn FGF-R eller Klotho alene . Klotho er en 130-kDa transmembran b-glukuronidase som er i stand til å hydrolysere steroid b-glukoronider. Den ble oppkalt Etter Klotho, en Av Moirene (skjebnene) i gresk mytologi som spunnet livets tråd fra hennes distaff på hennes spindel; Faktisk manifesterer Klotho-mangelfulle mus et syndrom som ligner akselerert menneskelig aldring og omfattende aterosklerose. FORDI FGF-23 / mus viser lignende fenotyper Til Klotho / mus, har en felles signalvei blitt postulert . Klotho – genuttrykk ble påvist i celler i nyretubuli, parathyroid og choroid plexus. Det er viktig at renal Klotho-uttrykk i stor grad er begrenset til distale tubuli, som også er stedet for første fgf-23-binding og signalering . Renal fosfatreabsorpsjon forekommer imidlertid hovedsakelig i de proksimale tubuli, og det er foreløpig ukjent hvordan FGF – 23-signalering i det distale tubuli omsettes til redusert fosfatreabsorpsjon i de proksimale tubuli.
3. Fysiologiske Funksjoner AV FGF-23
renal fosfatutskillelse reguleres fysiologisk hovedsakelig av proksimale tubulære celler, som uttrykker Både Na / Pi TYPE II og Na/Pi Iic cotransportører ved deres apikale membran .
FGF-23 reduserer virkningen av begge cotransporters; i tillegg kan det hemme gastrointestinal fosfatabsorpsjon ved å redusere intestinal Na / Pi Iib cotransporter aktivitet på en vitamin D-avhengig måte .
de viktigste fysiologiske stimulansene for økt fgf-23-uttrykk både in vitro og in vivo er 1,25 (OH) 2D3 og høyt diettfosfatinntak . Vedvarende hyperfosfatemi er en effektiv trigger for FGF-23, mens raske endringer i serumfosfatkonsentrasjoner kanskje ikke induserer en akutt økning i serum FGF-23 nivåer . DET er derfor mulig AT FGF-23 reagerer på netto fosfatbalansen i stedet for serumfosfatnivået, men eksperimentelle data som støtter denne hypotesen er knappe.
4. FGF-23, Pth og Kalsitriol
FGF-23, pth og kalsitriol kan påvirke hverandre på motsatt måte. FGF-R og Klotho uttrykkes i biskjoldkjertlene; FGF-23 kan redusere pth mRNA transkripsjon . FGF – 23-aktivitet er ikke avhengig AV PTH, da de fosfaturiske effektene AV FGF-23 opprettholdes hos dyr etter parathyroidektomi . Omvendt kan PTH stimulere FGF – 23-sekresjon med osteoblast, da FGF-23-nivåene øker hos gnagere med primær hpt, som kan reverseres ved paratyreoidektomi . Hos gnagere reduserer injeksjon av rekombinant FGF-23 kalsitriolnivåer i løpet av timer ved å redusere renal ekspresjon av 1A-hydroksylase (CYP27B1) og øke ekspresjonen av 24-hydroksylase (CYP24A1), som kontrollerer nedbrytning av kalsitriol . Omvendt stimulerer kalsitriol SELV fgf-23-generasjon ved binding til et vitamin D-responsregion i fgf-23-genpromotoren .
5. FGF-23 Hos Forsøkspersoner Med Intakt Nyrefunksjon
DEN viktigste fysiologiske rollen TIL FGF-23 hos friske forsøkspersoner er å regulere urinfosfatutskillelsen for å opprettholde stabile serumfosfatnivåer. Det er imidlertid ikke funnet noen sammenheng MELLOM FGF-23 og serumfosfatnivåer hos personer uten åpen nyresykdom . Mulig forklaring på dette funnet er at de fleste studier som ikke fant noen signifikant endring I FGF-23 nivåer var mindre, og fosfatbelastning var begrenset til maksimalt 3 dager .
6. FGF-23 23 Hos Personer med CKD
ved CKD øker SIRKULERENDE fgf-23 nivåer gradvis med nedsatt nyrefunksjon, slik at når pasientene når terminal nyresykdom, KAN FGF23 nivåer være opptil 1000 ganger over normalområdet . Økningen I FGF-23 begynner på et veldig tidlig stadium AV CKD som en fysiologisk kompensasjon for å stabilisere serumfosfatnivåer ettersom antallet intakte nefroner avtar . I motsetning ble det antatt at økte FGF-23 nivåer i CKD-resultat hovedsakelig fra redusert renal clearance . Det er imidlertid ingen økning i akkumuleringen av degradert FGF-23 i avansert CKD. Det er også sannsynlig AT FGF – 23 nivåer avhenger av økt sekresjon på grunn av en endorganresistens mot fosfatstimulus AV FGF-23 på grunn av mangel på nødvendig Klotho-kofaktor . Andre mulige forklaringer på den tidlige økningen I FGF-23 kan være frigjøring av uidentifiserte fgf-23 stimulerende faktorer eller tap av en negativ feedback faktor(er) som normalt undertrykker FGF-23, av sviktende nyre.
7. FGF-23, Mortalitet Og Kardiovaskulære Endepunkter
siden endringer i mineralmetabolismen er forbundet med økt kardiovaskulær risiko ved CKD, er DET sannsynlig AT FGF-23 er direkte involvert i DET. Faktisk, hos pasienter som startet hemodialyse, var høyere FGF-23 nivåer sterkt forbundet med økt risiko for 1 års dødelighet både i rå-og multivariat-justerte modeller, med den høyeste fgf-23 kvartil som nådde en nesten 6 ganger høyere risiko enn den laveste . I tillegg var FGF-23 i DENNE populasjonen sterkere prediktor for dødelighet enn serumfosfatnivået. DET er viktig AT FGF23 ikke assosieres med dødelighet hos pasienter innenfor høyeste kvartil av serumfosfat (> 1.77 mmol/L), noe som tyder på at prognostisk verdi AV FGF23 er sløv i nærvær av alvorlig hyperfosfatemi.
FGF-23s rolle på kardiovaskulære eller renale endepunkter, men ikke på dødelighet, er evaluert hos PASIENTER med CKD som ikke er i dialyse. Hos 227 diabetespasienter med CKD trinn 1-4 ble progresjonen av nyresykdom vurdert . DET ble funnet at FGF-23, men ikke serumfosfatnivåer, var signifikant uavhengig prediktor for CKD-progresjon, definert som dobling av serumkreatinin og / eller terminal nyresvikt. I en tverrsnittsstudie ble en stor kohort av menn og kvinner i CKD stadium 2 med en gjennomsnittlig eGFR på 73 mL/min/1,73 m2 evaluert. I denne kohorten, som representerte en verdifull modell av friske individer og tidlig CKD, ble det observert at høyere FGF-23 var knyttet til flere dynamiske målinger av vaskulær funksjon, inkludert arteriell stivhet målt ved pulsbølgehastighet og endotelial dysfunksjon målt ved en invasiv underarmsteknikk i både rå-og multivariat-justerte modeller. En undergruppe av denne befolkningen gjennomgikk en ny teknikk kalt helkropps magnetisk resonans imaging angiografi, som gir informasjon om graden av arteriell stenose som en surrogatmarkør for aterosklerose i alle større vaskulære områder. Høyere FGF-23 nivå var assosiert med høyere aterosklerose score . DET er viktig å understreke AT FGF-23 i noen studier har vært knyttet til perifer vaskulær forkalkning og / eller koronararterie forkalkning score, mens andre rapporter har unnlatt å vise en slik sammenheng . I denne forbindelse har DET vært spekulert i AT FGF-23 kan fungere som en lokal hemmer av vaskulær forkalkning; FGF-23 hemmer forkalkning i vaskulære glatte muskelceller in vitro; denne hemmende effekten styrkes i en betent setting, som ofte er tilstede hos CKD-pasienter . Gitt den osteogene transformasjonen av vaskulære glatte muskelceller som oppstår i aterosklerotiske plakk, er DET mulig AT FGF-23 kan uttrykkes lokalt i kardiovaskulærsystemet. Men tilstedeværelsen AV FGF – 23 i hjertet eller aorta er ikke påvist ennå . DET er for tiden antatt at FGF-23 indirekte bidrar til redusert vaskulær forkalkning ved å opprettholde et normalt serumfosfatnivå. Endelig har forholdet MELLOM FGF-23 og venstre ventrikulær hypertrofi blitt evaluert, det er en annen sterk kardiovaskulær risikofaktor i CKD. Dette problemet er klinisk relevant fordi andre medlemmer AV FGF-familien har vært involvert i patogenesen av myokardial hypertrofi. Serum FGF – 23 var positivt forbundet med venstre ventrikulær masseindeks og økt risiko for å ha venstre ventrikulær hypertrofi. Spesielt ble disse assosiasjonene funnet i den høyeste FGF – 23 tertile (> 48 pg / mL) og ble styrket når begrenset til personer med eGFR <60 mL / min / 1,73 m2 . Det er verdt å merke seg at forbindelsene MELLOM FGF-23, vaskulær dysfunksjon, aterosklerose og venstre ventrikulær hypertrofi ble gradvis styrket hos pasienter med lavere eGFR til tross for normale fosfatnivåer. Dette funnet støtter hypotesen om AT FGF – 23 kan avsløre informasjon om fosfatrelatert toksisitet som ikke kan oppnås ved målinger av serumfosfat.
8. Åpne Spørsmål
mekanismen FOR FGF-23 øker kardiovaskulære hendelser og dødelighet er fortsatt uklart. Dermed diskuteres DET om FGF-23 bare er en markør for forstyrret kalsiumfosfatmetabolisme, eller det utøver uønskede effekter ved å senke vitamin D-nivåene. Faktisk kan korrelasjonen AV FGF – 23 nivåer med serumfosfat hos CKD-pasienter og foreningen av hyperfosfatemi med ugunstig utfall hos disse pasientene tyde på at negative effekter AV FGF-23 på overlevelse er speilet av de negative effektene av serumfosfor. ALTERNATIVT kan FGF-23 påvirke utfallet ved å indusere hypovitaminosis D-undertrykkelse av 1a-hydroksylase med påfølgende reduksjon i kalsitriolsekresjon. Vitamin D-mangel er en ikke-tradisjonell kardiovaskulær risikofaktor i CKD . Tilgjengelige data ser imidlertid ut til å utelukke en tilleggsrolle for FGF-23 som speil av serumfosfor fordi bivirkninger forbundet med høye fgf-23-nivåer forblir statistisk signifikante etter justering for fosfat -, kalsium-og PTH-nivåer . På samme måte forblir bivirkninger forbundet med høye FGF-23 nivåer statistisk signifikante etter justering for vitamin D-nivåer . I tillegg HAR FGF-23 nylig vist seg å motvirke noen effekter av vitamin d in vitro; i en cellekulturmodell induserte vitamin d celleapoptose, mens FGF – 23 og Klotho induserte celleproliferasjon . Derfor er det foreslått noen hypoteser. DET er antatt AT FGF-23 ved svært høye serumkonsentrasjoner (som observert hos PASIENTER MED CKD) kan ha visse uspesifikke og formodentlig bivirkninger gjennom lavaffinitets, Klotho-uavhengig binding til FGF-R, for eksempel på endotelceller .
9. Konklusjon
FGF-23 er en regulator av kalsiumfosfatmetabolisme. I kliniske studier var forhøyede FGF-23-nivåer uavhengig forbundet med raskere PROGRESJON AV CKD, behandlingsresistent sekundær hyperparatyreoidisme, venstre ventrikulær hypertrofi og økt kardiovaskulær dødelighet hos dialysepasienter. FGF-23 er imidlertid ikke bare en markør for derangementene av kalsiumfosfatmetabolisme i CKD, men heller en relevant faktor som er ansvarlig for starten av sekundær hyperparathyroidisme og for kardiovaskulær morbiditet og dødelighet. DERMED KAN FGF-23 representere et lovende terapeutisk mål som kan forbedre den dødelige prognosen hos pasienter med CKD.
Disclosure
forfatterne erklærer at innholdet i denne artikkelen ikke har blitt publisert andre steder, og er for tiden ikke under vurdering av et annet tidsskrift utgitt AV SAGE-Hindawi eller noen annen utgiver. Papirets publikasjon er godkjent av alle de andre medforfatterne.