in 2012 had Brenda Berchtold bijna geen opties meer om borstkanker te behandelen toen haar oncoloog in Baltimore een andere mogelijkheid voorstelde: immunotherapie. Dr. Leisha Emens leidde een klinisch onderzoek naar Tecentriq (atezolizumab) en Berchtold zou bijna een jaar lang eens in de drie weken infusies krijgen.
de 55-jarige moeder van twee kinderen had in 1986 een diagnose van kanker in haar rechterborst gekregen nadat ze een knobbel ter grootte van een erwt voelde tijdens een zelfonderzoek. De resultaten van een biopsie toonden aan dat de kanker oestrogeenreceptor negatief, progesteronreceptor negatief en HER2 negatief was, wat betekende dat ze een agressieve vorm van ziekte had die bekend staat als triple-negatieve borstkanker. Ze onderging een lumpectomie gevolgd door bestraling en genoot zeven jaar van remissie. Maar toen kwam de kanker terug.
Triple-negatieve borstkanker reageert niet op hormonale therapieën of geneesmiddelen die gericht zijn op het HER2-eiwit, en Berchtold onderging meerdere chemokuren door de jaren heen om de kanker uiteindelijk terug te zien in haar rechterborst. In 2009 onderging ze een bilaterale mastectomie, maar een jaar later toonden scans bewijs van kanker in haar lymfeklieren en borstbeen. Emens, die nu mede-leider is van het UPMC Hillman Cancer Center ‘ s Immunology and Immunotherapy Program in Pittsburgh, Pennsylvania, stelde voor dat Berchtold zich zou inschrijven voor een vaccinproef, maar haar kanker verergerde terwijl ze op de proef was. Toen stelde Emens het Tecentriq proces voor.
tenslotte ontving Berchtold in 2013 Goed Nieuws na 12 weken behandeling. De resultaten van een CT-scan toonden een aanzienlijke vermindering van de grootte van haar tumoren. Ze was ook opgelucht dat de bijwerkingen die ze had van de immunotherapie, zoals spierzwakte, vermoeidheid en zwelling van het gezicht, veel draaglijker waren dan wat ze had ervaren tijdens chemotherapie. De symptomen waren het resultaat van een veel voorkomende bijwerking bekend als hypothyreoïdie en konden worden behandeld met medicatie. In 2016 toonden de scans geen bewijs van ziekte in haar lichaam.
” het was als het raken van de loterij, ” Berchtold zegt. “Jarenlang had ik me vermoeid en ziek gevoeld omdat ik in en uit chemotherapie zat, maar nu Weet ik hoe het is om me normaal te voelen. Ik heb weer energie.”
Berchtold maakte deel uit van een Fase 1 klinische studie die aanleiding gaf tot verdere klinische studies voor Tecentriq, een geprogrammeerde death-ligand 1 (PD-L1) checkpoint inhibitor die voorkomt dat kankercellen zich verbergen voor het immuunsysteem. Hoewel ze nam de medicatie als een enkel middel, latere studies bleek het medicijn effectiever te zijn in combinatie met chemotherapie. In maart werd het medicijn de eerste immunotherapie goedgekeurd door de Food and Drug Administration (FDA) in combinatie met Abraxane (nab-paclitaxel), een type chemotherapie, voor patiënten met triple-negatieve borstkanker die niet operatief kan worden verwijderd en lokaal gevorderd of gemetastaseerd is. De andere vereiste voor het ontvangen van het medicijn is dat immuuncellen in de tumor positief moeten testen voor het PD-L1-eiwit.
de goedkeuring was gebaseerd op de resultaten van het Fase 3-Passion 130-onderzoek, waarin 902 patiënten met gemetastaseerde triple-negatieve borstkanker werden opgenomen die chemotherapie kregen met ofwel Tecentriq ofwel een placebo. Uit het onderzoek bleek dat bij patiënten die PD-L1-positief waren, de mediane totale overleving voor de immunotherapiegroep 25 maanden was, vergeleken met 18 maanden voor de placebogroep.
” we hebben geen zeer goede behandelingsstrategieën gehad voor triple-negatieve borstkanker, en om meer dan een negen maanden durende verbetering van de totale overleving te zien voor een populatie die gewoonlijk 12 tot 18 maanden te leven krijgt, is echt overtuigend,” zegt Dr.Heather McArthur, medisch directeur van borstoncologie bij Cedars-Sinai Medical Center in Los Angeles. “Er is ongelooflijk enthousiasme in de medische gemeenschap over immunotherapiestrategieën.”
nieuwe methoden voor het blootleggen van kanker
hoewel de goedkeuring wordt gevierd door de borstkankergemeenschap, waren immunotherapieën jaren eerder beschikbaar voor patiënten met melanoom en long -, nier-of blaaskanker. “Dit komt omdat deze kankers hebben meer kans op sterk gemuteerde eiwitten die kunnen worden herkend als vreemd door het immuunsysteem,” Emens zegt. “Borstkanker heeft minder kans op veel mutaties.”De kankers die meer mutaties hebben worden meestal veroorzaakt door blootstelling aan omgevingsfactoren zoals zonlicht of roken. Borstkanker heeft niet zo ‘ n duidelijke blootstelling aan kankerverwekkende stoffen, zegt Emens.
Triple-negative borstkanker, die verantwoordelijk is voor ongeveer 15% tot 20% van alle borstkanker, wordt traditioneel behandeld met chemotherapie, wat bijwerkingen kan veroorzaken zoals haaruitval, misselijkheid, vermoeidheid, perifere neuropathie en lage bloedtellingen. Triple-negatieve borstkanker was de eerste vorm van de ziekte gericht voor immunotherapie proeven omdat deze tumoren hebben hogere niveaus van T cellen bekend als tumor-infiltrerende lymfocyten die kunnen worden geactiveerd door CheckPoint inhibitor drugs. In de vroege studies toen immunotherapie als een enkel middel werd gebruikt, was het responspercentage ongeveer 10%, maar toen begonnen de onderzoekers Tecentriq te combineren met chemotherapie en verbeterden de responspercentages.”De Impassiegegevens toonden aan dat immunotherapie een rol speelt bij borstkanker,” zegt Dr.Jennifer Litton, een borstoncoloog aan het Anderson Cancer Center van de Universiteit van Texas in Houston. “Onderzoekers onderzoeken nu de mogelijke voordelen van het combineren van immunotherapie met andere behandelingen zoals bestraling, verschillende chemotherapieën, vaccins en andere immunotherapieën.”
McArthur heeft de combinatie van de checkpoint inhibitor Keytruda (pembrolizumab) met bestraling bestudeerd bij patiënten met gemetastaseerde triple-negatieve ziekte. “In dit proces, de tumor wordt afgebroken door de straling in tumorfragmenten, en dit triggers een reactie als het immuunsysteem probeert op te ruimen van het puin,” McArthur zegt. Van de 17 patiënten in haar recente studie, had 33% een partiële respons, en één vrouw had zo ‘ n uitzonderlijke respons dat ze geen bewijs van ziekte heeft. Ze beëindigde de behandeling meer dan een jaar geleden en vereist geen onderhoudstherapie. De bemoedigende resultaten van de metastatische studie motiveerden McArthur en haar collega ‘ s om te onderzoeken of straling met immunotherapie patiënten ten goede zou kunnen komen die de combinatie in de vroege stadia van de ziekte krijgen.
onderzoekers hebben ook de potentiële voordelen bestudeerd van het combineren van Keytruda met chemotherapie bij vrouwen met borstkanker in een vroeg stadium. In één fase 2-onderzoek kregen vrouwen met lokaal gevorderde triple-negatieve of hormoonreceptorpositieve/HER2-negatieve borstkanker in stadium 2 of 3 vóór de operatie chemotherapie alleen of met Keytruda.”We ontdekten dat het toevoegen van immunotherapie aan chemotherapie de kans op een volledige respons verdrievoudigde,” zegt Dr.Rita Nanda, universitair hoofddocent geneeskunde en directeur Medische Oncologie van de borst aan de Universiteit van Chicago Medicine. “Dat betekende dat er geen kanker meer was op het moment van de operatie.”De resultaten hebben geleid tot een lopende fase 3-studie, en als deze studie de eerdere resultaten bevestigt, kan dit een nieuwe standaard worden voor de zorg voor borstkanker in een vroeg stadium, zegt Nanda.
hoewel de bijwerkingen van immunotherapieën gewoonlijk minder slopend zijn dan die van chemotherapieën, kunnen sommige patiënten ernstige toxiciteiten ervaren als gevolg van deze nieuwe geneesmiddelen, waarschuwt Dr.Elizabeth Mittendorf, directeur van het Borstimmuno-oncologieprogramma aan Dana-Farber/Brigham and Women ‘ s Cancer Center in Boston. Diarree of buikpijn kan een teken van colitis, en het verergeren van hoest, kortademigheid of pijn op de borst kan symptomen van pneumonitis. Hormoonklierproblemen en hepatitis zijn ook mogelijke bijwerkingen. Deze patiënten moeten mogelijk tijdelijk stoppen met immunotherapie totdat hun problemen zijn opgelost, of ze kunnen behandeling met steroïden nodig hebben. “Het gezondheidspersoneel dat de telefoon voor deze patiënten opneemt, moet een andere drempel hebben dan voor symptomen als gevolg van chemotherapie”, zegt Mittendorf.
uitbreiding van IMMUNOTHERAPIEOPTIES
Borstkankervaccins hebben ook de aandacht getrokken als een andere strategie voor het stimuleren van een immuunrespons. Kankercellen hebben vaak moleculen bekend als antigenen op hun oppervlakken, en de vaccins helpen T-cellen “herinneren” deze eiwitten wanneer het tijd is om een aanval te lanceren om herhaling te voorkomen. “Op zichzelf zijn de T-cellokerende vaccins die onze groep heeft bestudeerd niet genoeg om een immuunrespons te stimuleren die een tumor kan elimineren, maar we hebben enkele gegevens gepresenteerd die suggereren dat vaccins goed zouden kunnen werken met trastuzumab,” zegt Mittendorf. Herceptin (trastuzumab) is een monoklonaal antilichaam dat zich richt op het HER2-eiwit bij borstkanker.
hoewel Tecentriq is goedgekeurd als initiële therapie in combinatie met chemotherapie voor de behandeling van PD-L1-positieve gemetastaseerde borstkanker, onderzoeken de onderzoekers ook nieuwe benaderingen van het tijdstip van immunotherapie tijdens de behandeling. Dr. Antoinette Tan, chief of breast medical oncology aan het Levine Cancer Institute in Atrium Health in North Carolina, was geïnteresseerd in het verkennen van de potentiële voordelen van het toedienen van chemo – therapie alleen voordat u begint met de combinatie van chemo – therapie en immunotherapie. Zij leidt een klinisch onderzoek voor patiënten met HER2-negatieve gemetastaseerde borstkanker en één groep krijgt twee cycli chemotherapie alleen voordat Keytruda wordt opgenomen. De tweede groep neemt beide behandelingen vooraf.
deelnemers leveren ook biopsiemonsters voor en na de behandeling, zodat de onderzoekers kunnen testen op biomarkers zoals PD-L1 en tumor-infiltrerende lymfocyten. “Met behulp van de tumorweefselmonsters hopen we te identificeren welke biomarkers kunnen worden gebruikt om te voorspellen wie beter zal reageren op de verschillende behandelingssequenties,” zegt Tan.
Janet Frazier, 63, nam onlangs deel aan deze klinische studie nadat meerdere rondes van verschillende chemotherapieën er niet in slaagden een recente progressie van de ziekte te stoppen. Frazier, die in 2009 een drievoudige-negatieve borstkanker diagnose kreeg, had zes jaar van remissie genoten na chemotherapie, chirurgie en bestraling, maar toen ontdekte ze een bult op de achterkant van haar hoofd en een andere op haar buik.
” mij was verteld dat als triple-negatieve kanker reageert op de behandeling en niet terug te komen voor vijf jaar, dan is de kans op recidief daling, ” Frazier zegt.
ze zag haar huisarts en een algemeen chirurg, en beiden geloofden dat ze een cyste op de achterkant van haar hoofd had en een vetlipoom — een goedaardige tumor — op haar buik. Maar Frazier ‘ s dermatoloog drong er bij haar op aan om de klontjes te laten biopsen vanwege haar geschiedenis van kanker. In 2016, Frazier leerde dat de klontjes testten positief voor triple-negatieve borstkanker, en scans bleek dat de kanker had uitgezaaid naar haar longen, hersenen, buik en lymfeklieren.”I had never dreamed that my cancer would come back as skin hobbels,” zegt Frazier, die woont in Davidson, North Carolina. “Het was verwoestend nieuws.”
Tan beschouwde de Keytruda-studie, maar Frazier kwam niet in aanmerking vanwege de tumoren in haar hersenen. Na twee jaar chemotherapie, meerdere bestralingsbehandelingen voor individuele hersentumoren en, ten slotte, hele hersen straling, was ze in staat om deel te nemen. Frazier begon zes weken lang het chemotherapiemiddel Taxol (paclitaxel) te ontvangen en voegde Keytruda toe in December 2018. Na zes weken immunotherapie hoorde ze voor het eerst in 18 maanden goed nieuws: de tumoren stabiliseerden of krimpen. Die trend heeft zich voortgezet.In 2009 was Frazier ‘ s gebed om lang genoeg te leven om haar zoon, een senior op de middelbare school, te zien afstuderen. Sindsdien heeft ze de mogelijkheid om zijn U. S. Naval Academy afstuderen en haar dochter ‘ s bruiloft bij te wonen. “Ik ben zo blij dat ik op de goede weg ben”, zegt Frazier. “Ik heb hoop.”
hoewel verhalen zoals die van haar verdere verkenning van immunotherapieën aanmoedigen, erkennen onderzoekers dat er nog veel onbeantwoorde vragen overblijven en dat veel patiënten niet reageren op de momenteel goedgekeurde immunotherapie. In de Hartstochtenstudie hebben de meeste van de oorspronkelijke 900-plus ingeschreven nog geen 25 maanden follow-up bereikt, zegt Mittendorf, en moeten blijven worden gevolgd voor klinische resultaten.
” we hebben een beter begrip nodig van wie wel en niet reageert op immunotherapie, wie toxiciteiten zal ontwikkelen, hoe patiënten behandeld moeten worden zodra ze verder gaan met immunotherapie, en hoe andere subtypes van kanker vatbaar gemaakt kunnen worden voor immunotherapie,” zegt ze. “Maar de recente goedkeuring van de FDA heeft het enthousiasme in het veld nieuw leven ingeblazen om deze behandelingsstrategieën verder te onderzoeken.”