Cohen syndroom (Online Mendelian Inheritance in Man (Omim) entry number 216550) wordt veroorzaakt door een autosomaal recessieve (AR) mutatie van het vacuolaire eiwit sortering 13 homolog B (VPS13B, ook wel COH1 genoemd) gen op chromosoom 8q22.2. VPS13B is een transmembraanproteã ne die om in vesikel-bemiddeld vervoer en het sorteren van proteã NEN binnen de cel wordt verondersteld te functioneren en een rol in de ontwikkeling en de functie van het oog, hematologisch systeem, en centraal zenuwstelsel speelt. De kenmerkende klinische kenmerken van het syndroom van Cohen zijn goed beschreven en impliceren veelvoudige systemen zoals hieronder besproken .
perinataal
in het eerste rapport van Cohen et al. bij twee van de drie patiënten was de foetale activiteit afgenomen . Dit is een consistente bevinding met maar liefst 50% van de patiënten met verminderde foetale activiteit . De meeste kinderen worden op termijn geboren, maar het geboortegewicht en de lengte liggen vaak in het 10e tot 25e percentiel . Hypotonie kan een duidelijk kenmerk zijn in de kindertijd en kan aanzienlijke ademhalings-en voedingsmoeilijkheden veroorzaken . Sommige auteurs hebben gemeld een hoge roep mogelijk secundair aan laryngeale afwijkingen, zoals die gezien in 5P deletie (Cri-du-chat) syndroom .
groei
hoewel een laag geboortegewicht en een korte gestalte aanwezig kunnen zijn, zijn zij geen essentiële kenmerken. Truncale obesitas kan zich ontwikkelen in tienerjaren. Er is gesuggereerd dat de term “obesitas” worden vervangen door “abnormale truncal vetverdeling” aangezien deze patiënten vaak aanwezig zijn met een verhoogde tailleomtrek maar een normale body mass index (BMI) . De functionele studies hebben aangetoond dat de verhoogde vette accumulatie in patiënten met het syndroom van Cohen toe te schrijven aan een verhoogde neiging van pre-adipocytes ontbreekt vps13b om in vet op te slaan cellen te onderscheiden . Een verhoogde reactie van cellen op insuline in vroegere stadia van differentiatie leidt tot een versnelde uitdrukking van specifieke adipogenic genen .
ontwikkeling
er is een aanzienlijke vertraging bij het bereiken van motorische mijlpalen met het vermogen om zelfstandig te lopen tussen de leeftijd van twee tot vijf jaar . Bovendien kan er sprake zijn van een taalvertraging waarbij de eerste woorden tussen één en vijf jaar oud worden uitgesproken. Velen kunnen niet spreken in volledige zinnen op de leeftijd van zes jaar . Alle patiënten met het syndroom van Cohen hebben een bepaalde mate van intellectuele handicap, met tot 22% die diepgaande vertraging hebben . Wanordelijke sociale interacties, waaronder moeite met het maken van vrienden, het gebruik van non-verbale communicatie, het begrijpen van gevoelens van anderen, en delen zijn gemeenschappelijk . Patiënten kunnen moeite hebben met onafhankelijkheid en zelfhulp, hoewel getroffen individuen meestal in staat zijn om zelfstandig te eten en het toilet te gebruiken . Deze afwijkingen lijken een gelijke overwicht te hebben bij mannen en vrouwen . Een vrolijke instelling, vriendelijke persoonlijkheid en een hoge stem zijn ook gemeld . Antisociaal, gewelddadig, destructief, opstandig of onbetrouwbaar gedrag is zeldzaam . Sommige kinderen met het syndroom van Cohen kunnen ook worden gevonden om aan kenmerkende criteria voor een wanorde van het autismespectrum te voldoen . Het starten van vroege interventieprogramma ‘ s in fysiotherapie en ergotherapie om motorische vertragingen en hypotonie aan te pakken, evenals spraak/taaltherapie, is noodzakelijk . Veel gevallen kunnen met succes communiceren via gebarentaal .
Craniofaciale afwijkingen
Een van de criteria voor de diagnose van Cohen syndroom is de “typische gezicht,” met inbegrip van microcefalie, pijl-schuine palpebral scheuren, golf-vormige palpebral scheuren, hypertelorism, dikke wenkbrauwen, dikke, dikke haren, lage haargrens, lange en dikke wimpers, zeer kort philtrum, prominente bovenste twee snijtanden, de mond open uitstraling, vanwege een te korte bovenlip, maxillaire hypoplasie, micrognathia, hoog en smal gehemelte, prominente root van de neus, bolle neus-tip, en dikke en slecht gevouwen oren of kleine of ontbrekende oorklobbels .
gebit
naast de kenmerkende prominente bovenste snijtanden, kunnen patiënten een vroege periodontale afbraak hebben, uitgebreid alveolair botverlies, en hebben vaak vermeende pathogenen die eerder geassocieerd zijn met parodontitis . Een kritische zorg bij patiënten met het Cohen-syndroom is de mogelijkheid van een moeilijke luchtweg veroorzaakt door karakteristieke craniofaciale misvormingen en prominente bovenste snijtanden. Tijdens procedurele anesthesie, kan het voorzichtig zijn om de apparatuur te hebben om een moeilijke luchtweg en een otolaryngologist beschikbaar te beheren om een chirurgische luchtweg te verstrekken indien nodig .
oftalmologisch
er is een progressieve verslechtering van het gezichtsvermogen gedurende het hele leven, met een vroeg begin van progressieve hooggradige myopie, waarvoor vaak al vanaf de leeftijd van twee jaar corrigerende lenzen nodig zijn. Progressieve vernauwing van visuele velden verslechtert visuele functie door het tweede decennium van het leven . Veel beà nvloede volwassenen hebben significante visuele beperking door de leeftijd van 40 jaar, hoewel totale blindheid niet gebruikelijk is . Bijziendheid is meestal van het refractieve-type als gevolg van hoge cornea en lenticulaire kracht, als gevolg van dysgenese en atrofie van het hoornvlies, ciliaire lichaam, en iris, waardoor iridiale en zonulaire laxiteit en spherophakia . De symptomen en bevindingen in het syndroom van Cohen lijken op retinitis pigmentosa . Andere bevindingen omvatten gevlekte pigmentatie van het netvlies, microftalmie, microcornea, scheelzien, astigmatisme, ondiepe voorste kamer, trage pupillaire reactie, retinale degeneratie, bull ‘ s eye maculopathie, optische atrofie, chorioretinale dystrofie, peripapillaire atrofie, corticale lensopaciteiten, lenssubluxatie, vernauwde gezichtsvelden, exophthalmos, keratoconus, nyctalopie, down-schuine palpebrale fissuren, ptosis, en coloboma . Hoewel het zelden voorkomt, is ook acuut geslotenkamerhoekglaucoom gemeld . Retinale dystrofische veranderingen zijn progressief, en uiteindelijk, visie kan worden beperkt tot het tellen van vingers en licht perceptie . Electroretinogrammen tonen vaak verzwakte of gedoofde reacties . Vroegtijdige correctie van visuele defecten, zoals glazen om brekingsfouten of scheelzien te corrigeren, heeft een positief effect op de ontwikkeling . Er is echter geen effectieve behandeling beschikbaar om de progressie van pigmentaire retinopathie te stoppen. Patiënten dienen periodiek en gedetailleerd oogonderzoek te ondergaan om refractieve fouten of retinale dystrofie te beoordelen.
hematologisch
leukopenie, vooral neutropenie, komt vaak voor bij het Cohen-syndroom. Ernstige congenitale neutropenie (SCN) is vaak aanwezig vanaf de geboorte en is licht tot matig, niet cyclisch en niet fataal . Patiënten kunnen reageren op bacteriële infecties met neutrofiele leukocytose . Hoewel SCN zonder ernstige bacteriële infecties kan zijn, kunnen andere patiënten terugkerende infecties, afteuze zweren en chronische of terugkerende gingivitis hebben . Beenmergcellulariteit is gewoonlijk normaal of verhoogd. De Ravel et al. beschreven één patiënt met verondersteld Cohen-syndroom en asymptomatische persisterende trombocytopenie; deze bevinding is echter niet elders in de literatuur beschreven . Hypercoagulabiliteit met deficiënt proteïne C, proteïne S en anti-trombine III gecompliceerd door ernstige trombose zijn beschreven bij twee broers en zussen; de diagnose van het Cohen-syndroom werd echter niet stevig vastgesteld door moleculaire testen in dit rapport . Neutropenie is corrigeerbaar met behulp van recombinant humane granulocyt-koloniestimulerende factor (rHG-CSF) . Het gebruik van rHG-CSF is gerechtvaardigd bij patiënten met SCN en recidiverende infecties en/of recidiverende afteuze ulcera. Deze personen hebben ook seriële absolute neutrofielentelling (ANC) bepalingen nodig om te controleren op neutropenie .
gastro-intestinale
voedingsproblemen aangezien pasgeborenen zijn gemeld bij maar liefst 75% van de patiënten .
Skeletspierstelsel-en bindweefselaandoeningen
de meeste patiënten met het Cohen-syndroom hebben slanke handen en voeten. Hypotonie wordt vaak voor het eerst opgemerkt in de neonatale periode, maar wordt duidelijk op de leeftijd van één jaar. Spasticiteit kan zich in een later stadium ontwikkelen . Verschillende andere spier-en skeletmisvormingen kunnen worden waargenomen, waaronder cubitus valgus, genu valgum, pes planovalgus, kyfose, scoliose, ligamenteuze laxiteit en articulaire hypermobiliteit, waarvan vele secundair zijn aan onderliggende spierhypotonie. Deze patiënten kunnen ook enkele transversale palmar plooien, thenar en hypothenar hypoplasie, milde syndactylie, een grote kloof tussen de eerste en tweede tenen, en lumbale lordose . Juveniele reumatoïde artritis is ook gemeld in verband met het Cohen-syndroom .
neurologische
relatief consistente kenmerken onder patiënten zijn motorische incoördinatie of “onhandigheid”, stevige peesreflexen en spierhypotonie . Cerebellaire hypoplasie is ook gemeld . Een magnetic resonance imaging (MRI) studie gedaan om uit te sluiten andere oorzaken van mentale retardatie kan tonen een vergroot corpus callosum, die de diagnose ondersteunt . Epileptische aanvallen en elektro-encefalografische (EEG) afwijkingen zijn geen typische kenmerken van het Cohen-syndroom, hoewel deze in sommige gevallen zijn beschreven . Patiënten kunnen een laagspanning, niet-irriterende EEG hebben .
cardiaal
cardiale defecten die bij het Cohen-syndroom zijn gemeld, zijn onder meer een verminderde linkerventrikelfunctie bij voortschrijdende leeftijd, valvulaire defecten (zoals een floppy mitralisklep en mitralisregurgitatie), vasculaire defecten waaronder een gedilateerde dalende aorta, systolisch geruis van het hart, ST-segment afwijkingen (ST-segment depressie, T-golf inversie), essentiële hypertensie en pulmonale hypertensie . De patiënten neigen ook om hoogte-dichtheidslipoproteïne (HDL) niveaus te hebben verlaagd en vaak voldoen aan verscheidene criteria voor metabool syndroom .
endocriene
vertraagde aanvang van de puberteit is kenmerkend . North et al. beschreven identieke tweelingmeisjes met Cohen-syndroom met vroegrijpe puberteit, hoewel dit niet typisch is . Gonadotropinedeficiëntie, groeihormoondeficiëntie, insulineresistentie, niet-insulineafhankelijke diabetes mellitus en cryptorchidisme zijn beschreven . Na verhoogde vetophoping in VPS13B-deficiënte cellen, wordt insulineresistentie waargenomen door een vermindering van fosforylering van AKT (een eiwitkinase), wat de verminderde glucosetolerantie bij sommige patiënten met het Cohen-syndroom kan verklaren . Zo kan het belangrijk zijn om de bloeddruk, de parameters van het lipidemetabolisme, de nuchtere niveaus van de bloedglucose, en geglyceerd hemoglobine (A1C) jaarlijks te controleren. Bovendien kunnen oudere patiënten een abnormale glucosetolerantie hebben ondanks relatief normale nuchtere bloedglucosespiegels. Het kan daarom verstandig zijn om orale glucosetolerantietesten uit te voeren in de adolescentie en om de vijf jaar daarop.
genetica
het Cohen-syndroom is een autosomaal recessieve aandoening die door Tahvanainen et al. in 1994 . COH1 (een ortholog van het vps13b-eiwit in Saccharomyces cerevisiae) wordt getranscribeerd van 62 exonen die een genomisch gebied van 864 kb bestrijken en codeert voor een transmembraaneiwit het vacuolaire eiwit Sorteer-13 homolog B (VPS13B, COH1) – gen op chromosoom 8q22.2 . Het vertaalde eiwit VPS13B heeft een molecuulgewicht van 44,8 kilodaltons (kDa) dat van 4.022 aminozuren wordt samengesteld. VPS13B is een transmembraanproteã ne die om in vesikel-bemiddeld vervoer en het sorteren van proteã NEN binnen de cel wordt verondersteld te functioneren en een rol in de ontwikkeling en de functie van het oog, hematologisch systeem, en centraal zenuwstelsel speelt. Door een fysiek en functioneel complex te vormen met de kleine GTPase RAB6 bij het Golgi complex, Co-lokaliseert VPS13B met het CIS-Golgi matrix eiwit GM130 en is integraal voor het handhaven van de structurele en functionele integriteit van het Golgi complex . VPS13B bleek ook een cruciale rol te spelen in Golgi-eiwitglycosylatie en in endosomaal-lysosomaal verkeer . Het mechanisme waardoor afwijkingen in dit eiwit leiden tot het fenotype van het Cohen-syndroom is momenteel onbekend.Het Cohen-syndroom is wereldwijd een zeldzaam syndroom, maar een hogere concentratie is beschreven in de Finse, Japanse, Kaukasische, Ohio-Amish, Libanese en Joodse populaties. In de laatste groep is de diagnose controversieel geweest. Een “Baloch” variant is beschreven in drie grote bloedverwante Pakistaanse families . De brede fenotypische variabiliteit heeft de diagnose van het Cohen-syndroom uitdagend gemaakt. Er is geen algemene consensus over diagnostische criteria voor het Cohen-syndroom. Horn et al. voorgesteld de aanwezigheid van ten minste drie belangrijke criteria (intellectuele handicap, korte gestalte, hypotonie, microcefalie, chorioretinale dystrofie, en smalle handen en voeten) en een klein criterium (truncale obesitas, neutropenie, bijziendheid, of gezichtsafwijkingen) om de diagnose van het Cohen-syndroom vast te stellen . Klinische herkenning van het onderscheidende gezichtsdysmorfisme is moeilijk vóór de leeftijd van zes jaar . Aldus, is het moeilijk om het syndroom van Cohen in jongere kinderen te diagnosticeren. Om dit obstakel te overwinnen, Chandler et al. stelde voor dat een kind met het Cohen-syndroom naast significante leerstoornissen ten minste twee van de volgende kenmerken moest hebben: gestalt in het gezicht, pigmentaire retinopathie of neutropenie (< 2 x 10-9/mm3) . Kolehmainen et al. stelde voor dat patiënten met zes van de acht klinische criteria (ontwikkelingsachterstand, microcefalie, typisch Cohen-syndroom faciale gestalt, truncale obesitas met slanke extremiteiten, overdreven sociaal gedrag, gewrichtshypermobiliteit, hoge bijziendheid en/of retinale dystrofie, en neutropenie) beschouwd konden worden als echte Cohen-syndroom . Patiënten die aan vijf of minder criteria voldeden, werden geacht “Cohen-achtig syndroom”te hebben.
terwijl 22 verschillende vps13b pathogene genetische varianten werden geïdentificeerd bij patiënten met “Cohen-syndroom”, werden geen vps13b pathogene varianten geïdentificeerd bij patiënten die alleen “Cohen-achtig syndroom”hadden. Falk et al. toonde aan dat” facial gestalt ” alleen een onbetrouwbare indicator is van het Cohen-syndroom omdat er significante variabiliteit tussen etnische populaties kan zijn . Daarentegen zijn kenmerken (zoals retinale dystrofie, progressieve hooggradige myopie, microcefalie, hypotonie, gewrichtshypermobiliteit, verstandelijke beperking en wereldwijde ontwikkelingsachterstand) consistent bij patiënten met het Cohen-syndroom van alle etniciteiten en zijn sterke klinische indicatoren voor het vaststellen van een diagnose . In een studie van El Chehadeh et al. alle patiënten met vps13b-mutaties hadden ofwel chorioretinale dystrofie of neutropenie . Deze studie schatte ook dat de Kolehmainen criteria 100% gevoeligheid en 77% specificiteit hadden bij het identificeren van Cohen syndroom.