hypoxische pulmonale vasoconstrictie bij de mens

Abstract

hypoxische pulmonale vasoconstrictie is de elegante theorie die meer dan zes decennia geleden naar voren werd gebracht om regionale variaties in perfusie in de long bij bepaalde diersoorten te verklaren als reactie op plaatselijke beperkingen in oxygenatie. Hoewel er aanzienlijke vooruitgang is geboekt om het fenomeen op macroscopisch niveau te beschrijven en op microscopisch niveau uit te leggen, zijn we het nog lang niet eens over het proces bij de mens. Dit overzicht probeert enkele van de belangrijke bewijsbases van hypoxische pulmonale vasoconstrictie bij mensen en de significante hiaten in onze kennis die overbrugging zou moeten benadrukken.

1. Inleiding

hypoxische pulmonale vasoconstrictie (HPV) wordt weliswaar beschouwd als een fysiologisch proces dat de systemische oxygenatie in stand houdt, maar wordt ook beschouwd als een pathofysiologische entiteit die predisponeert voor verhoogde pulmonale arteriële tones en daaropvolgende pulmonale hypertensie .

hoewel het proces bij sommige soorten is vastgesteld, is het bij mensen verre van overtuigend waar de exacte plaats en aard van de reactie op hypoxie het onderwerp zijn van veel controverse en discussie.

hierin wordt, hoewel grondig en uitgebreid, de overheersing van veel van de gepubliceerde reviews over dit fenomeen weerspiegeld door diermodellen van het ziekteproces met weinig gegevens over de mens .

in dit overzicht proberen we ons te concentreren op het bestaande bewijs voor HPV bij mensen, waarbij we kijken naar responsen helemaal van geïsoleerde humane pulmonale cellen tot klinische studies bij patiënten.

2. Humane Geïsoleerde Longslagader Gladde Spiercellen

2.1. Acute hypoxie

pulmonale arteriële gladde spiercellen (Pasmc ‘ s) bevinden zich over de volledige lengte van de pulmonale arteriële boom, van grote longslagaders tot (zij het in mindere mate) de kleinere arteriolen .

geïsoleerde PASMC reageren op hypoxie zonder de invloed van het omringende longparenchym of systemische transmitters. Dit is een belangrijk concept aangezien het sommige onderzoekers heeft geleid om te postuleren dat PASMC de zuurstofsensor aan variërende zuurstofspanningen kan zijn . Dit concept, echter, is beladen met problemen niet in de laatste plaats omdat de longslagaders, zelfs de kleinere precapillaire arteriolen, ver van de alveolus waar gasuitwisseling plaatsvindt .

ondanks dit blijven de mechanismen die ten grondslag liggen aan de hypoxische respons bij Pasmc ‘ s intrigerend.

Calcium speelt een belangrijke rol in deze respons. Intracellulair calcium is verhoogd in geïsoleerde Humane Pasmc ‘ s die worden blootgesteld aan acute hypoxie (<5 minuten).

bijvoorbeeld Tang et al. met behulp van een mengsel van functionele farmacologie en Gen knockout technieken, hebben aangetoond dat deze acute hypoxisch-calcium toename in menselijke Pasmc ‘ s in mindere mate afhankelijk is van voltage-gated calciumkanalen (remming daarvan verzwakte de hypoxische calcium-gerelateerde verhogingen met 30%) en in grotere mate van andere transmembraankanalen zoals de transient receptor potential (TRP) kanalen (remming daarvan verzwakte de respons met 60%) . Daarnaast speelt het subtype van TRP kanaal een belangrijke rol. Remming van door de opslag bediende TRP-kanalen zoals TRPC1, die afhankelijk van depletie van intracellulaire calciumvoorraden functioneren, verzwakte de hypoxisch-calciumrespons in mindere mate dan TRPC6-kanalen die ligand worden bediend.

Meng et al. hebben aangetoond dat deze hypoxische calciumverhoging wordt geremd door arachidonzuur (AA) dat de calciumverhoging aanzienlijk verzwakte . De afbraak van die AZ door Cyclo-oxygenase-2 (COX) versterkte de hypoxisch-calciumrespons, wat suggereert dat AZ zelf de verzwakking van de hypoxisch-calciumrespons bemiddelt in plaats van zijn derivaten. Interessant is dat één van de inhibitors van deze az gemedieerde remming diacylglycerol is dat toevallig een ligand van het trpc6 kanaal is dat mogelijk een verband suggereert tussen AA en receptor-bediende TRP kanalen in het reguleren van de calciumrespons op hypoxie in menselijke Pasmc ‘ s.

dierstudies hebben het belang van TRP-kanalen in zowel de acute als chronische hypoxieresponsregulatie bevestigd . Bijvoorbeeld in chronische hypoxische blootstelling (3-4 weken) modellen van pulmonale hypertensie bij muizen, Xia et al. bevestigd dat er in de aanwezigheid van antagonisten van het TRP-kanaal TRPV4 een verminderde vasoconstrictieve respons was op bepaalde stimulerende middelen zoals serotonine . Dezelfde groep had eerder ontdekt dat TRPV4 in rat PA is het enige kanaal upregulated door chronische hypoxie die werd geassocieerd met verhoogde TRPV4-afhankelijke instroom in Pasmc ‘ s, en het verschijnen van een intravasculaire druk-geactiveerde myogene toon .

andere belangrijke boodschappers naast calcium zijn reactieve zuurstofsoorten (ROS) ontwikkeld als reactie op veranderingen in de zuurstofspanning. Mehta et al. hebben aangetoond dat ROS onder aanhoudende hypoxische omstandigheden (1-4 uur) is afgenomen binnen Humane Pasmc ‘ s . Zij merkten ook op dat normoxic Ros synthese overwegend mitochondrial van oorsprong binnen deze cellen is, die suggereren dat de mitochondria een centrale rol in de regulering van de scherpe hypoxic reactie in deze cellen kunnen spelen.Opvallend is dat ze de respons vergeleken met humane gladde spiercellen van de kransslagader, die ook een vermindering van ROS vertoonden, maar zoals we weten verwijden systemische slagaders tot hypoxie, in tegenstelling tot wat wordt gesuggereerd in hun pulmonale neven. Waarom deze differentiële contractiele reactie op een soortgelijk intracellulair fenomeen bestaat binnen dezelfde soort is nog steeds een mysterie.

deze resultaten bij de mens staan in contrast met sommige diermodellen van acute hypoxie, die een toename van bijvoorbeeld de afgifte van superoxide uit complexe III van gladde spiercellen aantonen. Deze oxidantsignalen diffunderen in het cytosol en leiden tot verhogingen van intracellulair calcium die acute hypoxische pulmonale vasoconstrictie veroorzaken .

opgemerkt moet echter worden dat de bovengenoemde experimenten het testen van pasmc-contracties afzonderlijk vermeden, in plaats van de intracellulaire signaalreacties vast te stellen. Daarom kan men niet bevestigen of de respectieve veranderingen in messaging routes gemanifesteerd als een krimp of dilatatie. Dit is belangrijk omdat veel van de gecultiveerde cellen afkomstig zijn van bedrijven met weinig details in de manuscripten over de plaats van oorsprong van deze cellen: van Grotere longgeleidings slagaders of van kleinere arteriolen of een mengsel. Grotere geleidingsslagaders, zoals we weten uit dier-en humane studies, reageren anders op hypoxie in vergelijking met resistentieslagaders. Begrijpelijkerwijs is het technisch moeilijk om contractiliteit in enkele cellen te beoordelen, maar er zijn methoden die zijn gebruikt in diermodellen van HPV met inbegrip van spanningskrachten die worden gegenereerd door cellen die op een flexibel groeioppervlak worden gekweekt (gepolymeriseerd polydimethyl siloxaan) die zich manifesteren als rimpels en vervormingen van het oppervlak onder de cellen of uit metingen van myosin lichte kettingfosforylatie .

2.2. Chronische hypoxie

de plot wordt dikker wanneer men van acute hypoxie naar meer chronische hypoxische beledigingen overgaat. Wu et al. hebben aangetoond dat hoewel acute hypoxie (5-10 minuten) een vermindering van ROS stimuleert, chronische hypoxie (48 uur) in feite de Ros-productie in menselijke Pasmc ‘ s verhoogt . Dit wijst op een potentieel verschil op het subcellulaire niveau respons op acute en chronische hypoxie die de fenotypische veranderingen kunnen verklaren die worden gezien in acute hypoxie (vasoconstrictie) en chronische hypoxie (vasculaire remodellering).

de belangrijkste regulatoren van vasculaire remodellering als reactie op chronische hypoxie zijn de Rho GTPase-familie van eiwitten. Zij zijn betrokken bij celadhesie, migratie, en proliferatie. Een esthetische studie door Wojciak-Stothard et al. in humane Pasmc ‘ s is aangetoond dat Rho B–spiegels significant waren verhoogd bij acute hypoxie (30 minuten-4 uur) . Deze toename viel samen met een toename van de remodellering van cytoskeletten binnen menselijke Pasmc ‘ s (vertegenwoordigd door een toename van de vorming van stressvezels). De auteurs toonden verder aan dat deze toename kan worden nagebootst in normoxische omstandigheden door overexpressie van Rho B te induceren, wat de belangrijke rol van Rho B in dit proces impliceert.

om de rol van de Rho GTPase familie, Yu et al. hebben aangetoond dat Rho kinase a (ROCK) expressie was verhoogd in aanhoudende perioden van acute hypoxie (4-12 uur) in humane Pasmc ‘ s, wat impliceert dat hypoxie de Rho a/ROCK route kan beïnvloeden, impliciet in gladde spierproliferatie die verantwoordelijk kan zijn voor de hypoxische pulmonale hypertensie gezien in chronische modellen secundair aan remodellering .

het is vermeldenswaard dat de mate van acute hypoxie (0% -5% ) en de definities van acute hypoxie en chronische hypoxie variabel zijn, die tot inconsistenties kunnen leiden. Een deel van het probleem hiervoor is dat wat acuut kan zijn bij sommige dieren kan chronisch zijn bij andere, en dit kan de variabiliteit in menselijke studies verklaren.Daarom kunnen toekomstige experimenten zich richten op het vaststellen van de werkelijke differentiële contractiele responsen van geïsoleerde cellen gekweekt uit verschillende plaatsen van de pulmonale arteriële boom met consistente graden en duur van hypoxie.

3. Humane geïsoleerde endotheelcellen van de longslagader

geïsoleerde endotheelcellen van de longslagader (PAECs) zijn een belangrijke bron van productie van stikstofmonoxide (NO) in de pulmonale circulatie via endotheliale stikstofmonoxide Synthase (Enos). Experimenten naar het effect van hypoxie op endotheelcellen hebben voornamelijk betrekking gehad op een langere hypoxische blootstelling (48 uur). Takemoto et al. hebben een voortzetting van het Rho verhaal verteld door deze chronische hypoxie aan te tonen wordt geassocieerd met een verhoging van ROTSUITDRUKKING met een gelijktijdige daling van Enos mRNA en eiwituitdrukking in menselijke PAECs . Het feit dat Enos toenam door het blokkeren van gesteente met zijn selectieve remmer hydroxyfasudil, toonde aan dat eNOS afhankelijk kan zijn van gesteente.Het is bekend dat ghreline beschermende effecten heeft op endotheelcellen, die berucht zijn voor fragiele entiteiten. Yang et al. hebben aangetoond dat de hypoxie 24 uren menselijke levensvatbaarheid PAEC vermindert, en dit door voorbehandeling met ghrelin wordt verhinderd . De subanalyse toonde aan dat ghrelin geen afscheiding en Enos phosphorylation in hypoxic voorwaarden verhoogde.

aangezien NO een krachtige vasodilator is, zou Enos-remming logischerwijs suggereren dat de vasoconstrictieve-vasodilatatiebalans bij chronische hypoxie kan worden verschoven naar vernauwing door de NO-productie te verminderen.

ondanks dit, Beleslin-Čokić et al. hebben aangetoond dat chronische hypoxie (48 uur) in feite een toename van NO-productie binnen menselijke PAECs veroorzaakt . Echter, in overeenstemming met de bovengenoemde gegevens, lieten ze een daling van eNOS zien. Deze toename van stikstofmonoxide is bevestigd in een ander onderzoek door Krotova et al. waaruit bleek dat hypoxie no verhoogde in menselijke long microvasculaire endotheelcellen . Dus waar zou deze toename in NO vandaan komen? Het blijkt dat er een toename is van andere nos-enzymen, met name induceerbare NOS (Inos). Zo lijkt het erop dat het lichaam kan proberen om te compenseren voor de constrictieve remodellering gezien in Pasmc ‘ s in reactie op chronische hypoxie door het induceren van de afgifte van dilatoire mediatoren zoals NO uit PAECs via Inos.Met betrekking tot de proliferatie van PAECs, in tegenstelling tot Pasmc ’s waarvan is aangetoond dat ze zich vermenigvuldigen bij langdurige perioden van hypoxie (2-7 dagen), hebben Yu en Hales aangetoond dat menselijke Paec’ s zich niet vermenigvuldigen onder hypoxische omstandigheden . Dit impliceert dat menselijke Pasmc ‘ s kunnen gedijen onder hypoxische stimuli in tegenstelling tot menselijke PAECs die bezwijken aan hun kwetsbaarheid onder vergelijkbare omstandigheden.Studies hebben ook aangetoond dat PAECs, onder hypoxische omstandigheden, hun permeabiliteit verhogen . Perivasculair oedeem kan bijdragen tot veranderingen in de longvaatweerstand, maar dit zou eerder te wijten zijn aan passieve compressie dan aan actieve hypoxische vasoconstrictie.

figuur 1 en 2 geven een overzicht van de mechanismen waardoor acute en chronische hypoxie menselijke longcellen beïnvloeden.

figuur 1

mechanismen van acute hypoxische pulmonale vasoconstrictie in humane pulmonale slagader gladde spiercellen.

Figuur 2

vasculaire remodellering als reactie op chronische hypoxie in humane longslagader gladde cellen en endotheelcellen.

4.

onderzoek naar humane longarterieringen (hpass) en-ringen (hpars) was minder consistent dan onderzoek naar geïsoleerde cellen. Het merendeel van het weefsel werd genomen van gezonde delen van de longen van patiënten die lobectomies voor longkanker ondergingen.

Hoshino et al. aangetoond dat bij HPASs zeer weinig respons optrad op acute hypoxische stimulatie (<5 minuten) wanneer slagaders (<5 mm diameter) op natuurlijke wijze mochten rusten met een spanning van 2 g . Echter, wanneer de slagaders werden prestimuleerde met histamine, vernauwde ze tot hypoxie. De reactie werd beduidend afgezwakt door samenstellingen zoals HA 1004 die een inhibitor van cyclische nucleotide – en calmoduline-afhankelijke eiwitkinases evenals verzwakking door uitputting van intracellular calcium is.

deze noodzaak voor prestimulatie lijkt ook bij HPARs een algemeen thema te zijn. Demiryurek et al. hebben aangetoond dat precontracted ringen vernauwen tot acute hypoxie op een manier die afhankelijk is van de aanwezigheid van het endotheel als denuding van het endotheel resulteerde in een duidelijk verminderde hypoxische vasoconstrictieve respons .

echter, Ohe et al. hebben aangetoond dat kleinere Hpar ‘ s (<2 mm) geen enkele mate van prestimulatie behoeven en in hun natuurlijke rusttoestand op calciumafhankelijke wijze tot hypoxie konden vernauwen .

we hebben aangetoond dat ongestimuleerde Grotere hpar (gemiddelde diameter 4 mm) verwijden tot hypoxie (0% ) op een Stikstofmonoxideonafhankelijke manier en vernauwen tot hyperoxie (95% ) op een spanningsafhankelijke calciumafhankelijke manier .

het is onduidelijk waarom daarom een zekere mate van prestimulatie gerechtvaardigd is in sommige studies en niet in andere, vooral omdat we zojuist hebben gezien dat menselijke Pasmc ‘ s veranderingen hebben in intracellulaire calcium en andere 2nd messenger componenten zonder gebruik te maken van prestimulatie.

een reden voor de variabiliteit van de resultaten zou kunnen zijn vanwege de patiënten van wie de monsters zijn genomen. Dit zijn longkanker patiënten met verschillende gradaties van andere pulmonale en systemische aandoeningen. Studies hebben aangetoond dat er aanzienlijke verschillen zijn in de responsiviteit van HPARs bij patiënten met verschillende longaandoeningen. Bijvoorbeeld, Cases et al. toonde aan dat patiënten die bronchusverwijderingstherapie kregen een grotere samentrekking van noradrenaline en een grotere ontspanning van acetylcholine hadden in vergelijking met patiënten zonder bronchusverwijder .

dit lijkt te worden ondersteund door het feit dat Pienado et al. hebben vastgesteld dat bij patiënten met COPD (dat wil zeggen die op lange termijn bronchodilatator therapie), is er een toename van de expressie van bepaalde kaliumkanalen zoals BKCa binnen HPARs die positief gecorreleerd aan een grotere mate van vernauwing in reactie op hypoxie (opnieuw in de aanwezigheid van preconstrictie) .

het is derhalve duidelijk dat er verder onderzoek moet worden verricht naar de longslagaderringen van de mens om te verduidelijken of andere aandoeningen dan prestimulatie of reeds bestaande longziekte (en geassocieerde farmacologische middelen) een rol spelen bij het variëren van de respons op hypoxie.

5. Geïsoleerde Longmodellen

Eén manier waarop de problemen met de plaats van HPV en geïsoleerde responsen van de pulmonale circulatie kunnen worden overwonnen, zou zijn met geïsoleerde geperfundeerde en geventileerde humane longmodellen. Hoewel uitgebreid onderzocht in dieren, geïsoleerde longmodellen nog moeten worden onderbouwd in de mens. Door de luchtwegen te ventileren met variërende zuurstofconcentraties en de druk van de luchtwegen en de longslagaders te monitoren, kan men de algehele pulmonale arteriële respons over de vasculaire boom onderzoeken zonder systemische cardiale output interferentie en de bijdrage van systemische hormonale effecten.

een merkwaardige bijdrage tot verhoogde pulmonale arteriële druk kan de compressie zijn van het omliggende parenchymweefsel als reactie op hypoxie, wat is aangetoond in dier-en humane studies . Door gewichtsveranderingen in de geïsoleerde long-en bronchiale dilatatie te meten, zou men theoretisch kunnen evalueren hoeveel drukend effect oedeem en bronchiale druk respectievelijk spelen op de omliggende pulmonale vasculatuur.

een indirecte evaluatie van de reactie op zuurstofveranderingen in de geïsoleerde Long is ontstaan als een bijproduct van ex vivo longperfusie (EVLP) strategieën voor donor-longoptimalisatie voorafgaand aan transplantatie bij patiënten. EVLP maakt een verbetering van de longfysiologie in longen mogelijk die anders niet in aanmerking zou worden genomen voor transplantatie in een leeftijd met een beperkte donorvoorraad. George et al. hebben aangetoond dat de druk van de longslagaders stijgt na reperfusie van geïlllustreerde longen van patiënten in EVLP en dat deze stijging het grootst is wanneer de initiële periode van ischemie het grootst was . Er zijn echter nog weinig gegevens over het effect van hypoxie-reoxygenering door het beademen van de long met verschillende graden van zuurstof, en dit zou interessant zijn om naar te kijken om het latere effect op de druk van de longslagaders te evalueren.

6. Acute hypoxische uitdagingen bij patiënten

meting van veranderingen in de pulmonale arteriële druk als reactie op het variëren van de geïnspireerde zuurstofconcentratie () bij geventileerde patiënten heeft waardevolle resultaten opgeleverd in het cumulatieve effect van hypoxie reoxygenatie op zowel de pulmonale als de systemische circulatie.

historisch gezien was er in de jaren 1950 en 1960, toen veel belangstelling op gang kwam, veel conflicterend bewijs dat de effecten van unilaterale hypoxie (beademing van de ene long met hypoxie en de andere met normoxie of hyperoxie) op de longcirculatie bestreed. Fishman et al. vanuit New York ontwikkelde in 1955 een methode die bronchospirometrie combineert, waarbij elke Long een specifiek geselecteerd zuurstofmengsel, hartkatheterisatie en arteriële cannulatie combineert om het Fick-principe toe te passen om de bloedstroom binnen elke Long te meten, evenals de totale bloedstroom naast de pulmonale slagaderdruk bij 6 anesthetische mannelijke patiënten die longresectie ondergaan . Zij stelden vast dat door het beheersen van een long met een hyperoxische (25-33%) en het onderwerpen van een andere Long aan normoxie gevolgd door hypoxie (10-12%) gedurende 25 minuten, er geen verandering was in de bloedstroom naar de longen of veranderingen in de pulmonale vasculaire druk.

dit is in tegenstelling tot Defares et al. uit Zweden, die in 1958 een soortgelijke techniek gebruikten, maar dit keer bij 12 normale proefpersonen, en ze vonden dat de bloedstroom naar de hypoxische long daalde van 55% tot 33% tijdens een vergelijkbare periode en die concentratie van hypoxie uit Fishman ‘ s studie ook . Zij redeneerden dat deze discrepantie tussen de resultaten kan worden toegeschreven aan het feit dat Fishman patiënten met tuberculose of vermoedelijke bronchogene carcinomen gebruikte terwijl Defares’ patiënten gezonde vrijwilligers waren.Defares ‘ groep herhaalde later het experiment in de laterale decubitus positie in tegenstelling tot de proefpersoon in de liggende positie (zoals in het geval van de vorige experimenten). Ze toonden aan dat deze hypoxische herverdeling van de bloedstroom niet krachtig is om de gravitationele effecten van bloedafwijking van de bovenste Long naar de onderste long in de laterale thoracotomie positie te overwinnen .

een van de leiders in dit experimentele veld, Hedenstierna, vergeleek stromen in de hypoxische ( = 8% -12%) long met de contralaterale hyperoxische ( = 100%) long bij patiënten en vond dat er, hoewel er een significante afname was in de relatieve bloedstroom naar de hypoxische long (zonder een verandering in de totale cardiale output), geen verandering was in de pulmonale arteriële druk . Interessant, vonden zij dat het geven van een long hyperoxie en een andere normoxie maakte geen verschil aan relatieve longstromen en pulmonale slagader druk die sommige dierlijke modellen demonstreren hyperoxische vasodilatatie en anderen impliceren de zuurstof-vrije radicalen versie van hyperoxie kan stimuleren vasoconstrictie .

de resultaten van de regionale herverdeling van de bloedstroom zijn herhaald door Morrell et al. zonder cardiale outputstudies en zonder gebruik te maken van algemene anesthesie, maar met behulp van radioactief gemerkte isotopen en scintigrafische longbeeldvorming onder plaatselijke anesthetische omstandigheden door gebruik te maken van bronchoscopische technieken van korte perioden van selectieve lobaire occlusie . De resultaten zijn vergelijkbaar met die van onderzoeken naar algemene anesthesie. Een mogelijke verstorende factor is echter dat de partiële druk van kooldioxide in de afgesloten kwab/segment is toegenomen, en dit kan bijdragen tot een vasoconstrictieve respons naast de regionale hypoxie.

uit de bovengenoemde experimenten is er een duidelijke implicatie dat verminderde regionale perfusie bij hypoxie gelijk staat aan een hypoxische vasoconstrictie, hoewel dit niet direct in deze studies is aangetoond.

met betrekking tot modulatoren van deze hypoxische respons, hadden de meeste van deze studies door anesthesisten uitgevoerd, een voorgeconditioneerde dispositie om het effect van anesthetische reagentia op dit herverdelingseffect te onderzoeken. De groep van Hedenstierna had de regionale pulmonale bloedstroom gemeten als reactie op unilaterale hypoxie in aanwezigheid van klinische doses van het onderhoudsanestheticum isofluoraan (1% en 1,5%) en vond dat dit geen effect had op de hypoxische herverdeling van de bloedstroom .

men kan niet anders dan sceptisch zijn ten opzichte van de vorige gegevens met betrekking tot een lokale modulatie van HPV. Als de bloedstroom inderdaad wordt herverdeeld in reactie op hypoxie met hypoxische segmenten en normoxische/relatief hyperoxische segmenten die verwijden, dan moet er een zekere mate van centrale controle zijn, hetzij binnen de pulmonale circulatie of binnen het lichaam in het algemeen. Echter, in tegenstelling tot deze theorie van een compenserende vasodilatatiereactie in de geventileerde/hyperoxische long zou de notie zijn dat de normale gezonde menselijke long een verwaarloosbare rusttonus heeft en dus niet in staat zou zijn om verder te verwijden, zoals blijkt uit het gebrek aan vasodilatatoire respons op geïnhaleerde stikstofmonoxide bij personen die lucht inademen .

met betrekking tot globale hypoxie, een studie door Talbot et al. toonde aan dat als patiënten gedurende 4 uur globale hypoxie kregen via een hyperbare kamer zonder anesthesie, er een toename was in de tricuspidale drukgradiënt zoals gemeten met echocardiografie . De tricuspidale drukgradiënt is een gevalideerde maat voor de pulmonale vasculaire tonus, hoewel het afhankelijk is van tal van factoren, niet in de laatste plaats de vereiste voor een bepaalde mate van tricuspidale regurgitatie. Niettemin lijkt deze kleine studie met 9 patiënten aan te tonen dat globale hypoxie, in tegenstelling tot regionale hypoxie, een netto toename van de pulmonale vasculaire tonus zou veroorzaken.

Cargill en Lipworth, met behulp van een soortgelijke methode voor het meten van veranderingen in de pulmonale vasculaire tonus, stelden vast dat gezonde vrijwilligers door het inhaleren van hypoxische gasmengsels gedurende korte tijd (30 minuten) over de hele wereld hypoxisch worden, de tricuspidale drukgradiënt toenam . Deze toename werd significant verminderd door patiënten met natriuretisch peptide in de hersenen maar niet met atriaal natriuretisch peptide voorafgaand aan de hypoxische challenge te injecteren.

deze stijging van PVR als reactie op globale hypoxie lijkt te worden ondersteund door een soortgelijke studie van Dorrington et al. 6 gezonde vrijwilligers kregen een langere periode van globale hypoxie 5-8 uur in een hyperbare kamer, waarbij ze de pulmonale vasculaire weerstand (PVR) op een meer invasieve manier meten met behulp van een pulmonale slagaderkatheter . Zij vonden dat PVR meer dan tweevoudig binnen een paar uren van hypoxic blootstelling verhoogde, en dit werd omgekeerd op normoxia.

Frostell et al. bij gezonde wakkere proefpersonen bleek dat globale inhalatie van een hypoxisch gasmengsel gedurende slechts 6 minuten resulteerde in een toename van de gemiddelde pulmonale arteriële druk . Belangrijk is echter dat dit gepaard ging met een significante toename van de cardiale output, wat impliceert dat HPV niet de enige respons op hypoxie is, maar dat er een systemische cardiale respons is die ook bijdraagt aan de verhoogde pulmonale arteriële druk (PAPs) als gevolg van hypoxie. Frostell vond ook dat deze stijging van PAPs door stikstofmonoxide werd afgezwakt Hoewel of dit HPV tegenwerkt of alleen onafhankelijk vasodilating blijft om worden opgehelderd.

globale hypoxie lijkt daarom een grotere invloed te hebben op de druk van de longslagaders dan regionale hypoxie en zuurstofhoudende delen van de long het vermoeden van HPV ook kunnen compenseren, terwijl globale hypoxie, zo lijkt het, door een mengsel van verhoogde cardiale output (systemische controle) en verhoogde pulmonale tonus (pulmonale controle), de balans verschuift naar reversibele pulmonale hypertensie.

7. Studies bij patiënten met chronische luchtwegaandoeningen

algemeen wordt aangenomen dat de pulmonale hypertensie geassocieerd met chronische hypoxie meer te wijten is aan vasculaire remodellering, hypervolemie, polycythemie en verhoogde bloedviscositeit dan aan HPV per se. De eerste beroemde observaties gedocumenteerd door Penaloza en Arias-Stella toonden aan dat hoewel Peruanen in het algemeen worden geboren met rechter ventriculaire hypertrofie en verhoogde rust pulmonale, slagaderdruk, degenen die op zeeniveau blijven een snelle omkering van dit fenomeen vertonen, terwijl degenen die op grote hoogte blijven weinig regressie van deze kenmerken vertonen . Uit de autopsie van deze individuen bleek dat deze PAH waarschijnlijk te wijten was aan de verdikking van de spierlagen van de pulmonale arteriële boom. Zij maten partiële druk en verzadiging bij deze inwoners en concludeerden dat er een direct causaal verband was tussen hypoxie en PAH.

hoewel dit een belangrijke bevinding is, kan het eerder een associatief dan een causaal fenomeen zijn. Bijvoorbeeld, het is niet zo eenvoudig als dit als zuurstofconcentratie is niet de enige verandering bij het verplaatsen naar hogere hoogtes, er zijn veranderingen in andere atmosferische en ecologische factoren. Andere mensen die op grote hoogten leven, zoals Tibetanen, vertonen geen verhoogde druk van de longslagader of structurele afwijkingen van de pulmonale arteriële boom . Dit verschil kan aan evolutionaire factoren toe te schrijven zijn aangezien Tibetanen de grote hoogten voor een veel langere tijd hebben bevolkt, en daarom veel beter aan de resulterende hypoxic voorwaarden, in vergelijking met Peruanen zijn aangepast. Deze verklaring blijft echter hypothetisch.

onderzoeken bij patiënten met chronische longziekte hebben mogelijk bestaan aangetoond van HPV die de regionale longbloedstroom reguleert. Bijvoorbeeld, Santos et al. hebben aangetoond dat bij patiënten met chronische obstructieve longaandoening (COPD) de verspreiding van de bloedstroom dramatisch verbeterd na toediening van 100% zuurstof, de auteurs daarmee stipuleren dat de HPV reeds bestaande in deze patiënten werd verlicht . Hoewel dit een afgeleide bevinding is dat HPV bij deze patiënten bestaat, is het interessant op te merken dat zelfs in de chronische stadia van hypoxie, HPV ten minste gedeeltelijk reversibel lijkt te zijn.

een andere interessante groep patiënten zijn patiënten met obstructieve slaapapneu (OSA). Boyson et al. aangetoond dat patiënten met episodes van apneu ‘ s nachts gepaard gingen met een stijging van de druk van de longslagader, en dit samen met kleine schommelingen in zuurstofverzadiging . OSA-patiënten hebben echter ook overdag pulmonale hypertensie wanneer ze geen apnoïcum hebben , wat suggereert dat hypoxie geassocieerd met perioden van apnoe geen eenvoudig antwoord is op de stijgingen van PAP, maar dat er andere complexe fysiologische en structurele factoren bij betrokken kunnen zijn.

8. Conclusies en toekomstige richtingen

hypoxische pulmonale vasoconstrictie is een eigenaardig fenomeen waarbij in plaats van de standaard negatieve terugkoppelingsmechanismen die in de systemische circulatie aanwezig zijn om de zuurstoftoevoer in tijden van schaarste te verbeteren, de long ernaar streeft dingen volledig te sluiten. Dierstudies hebben de basis gelegd om fundamentele en complexe wegen te onderzoeken die deze entiteit kunnen verklaren.

er zijn echter nieuwe inconsistenties. Bijvoorbeeld, is er een preoccupatie met de zuurstof het ontdekken mechanisme die in de normaal hypoxic longslagader verblijven wanneer het eigenlijk mijlen (relatief) van de alveolus is waar de gasuitwisseling plaatsvindt. Recente dierstudies hebben inzicht verschaft in het sensorische apparaat dat in het capillair-alveolaire netwerk leeft, wat logischer zou zijn, en dit zou menselijk onderzoek op dit gebied moeten stimuleren .Aangezien er significante verschillen tussen de verschillende soorten zijn in de respons van de pulmonale arteriële boom op hypoxie en sommige soorten volledig in tegenspraak zijn met HPV, moet er bovendien meer voortgebouwd worden op de bestaande waardevolle gegevens bij de mens om de exacte respons van de menselijke longslagaders op hypoxie en onder welke omstandigheden te bepalen.

de twee belangrijkste problemen hierbij zijn in de eerste plaats dat er een schaarste is aan menselijk weefsel en dat de centra die weefsel uit chirurgie kunnen verkrijgen niet noodzakelijk de centra zijn met de geavanceerde technologie om de monsters te onderzoeken. Ten tweede hebben we gezien dat de variatie in de reactie op zuurstof, zelfs bij mensen, te wijten kan zijn aan de verschillen tussen “gezonde” patiënten en patiënten met een significante longziekte; invasieve onderzoeken bij gezonde proefpersonen zouden veel ethische en logistieke overwegingen opleveren . Vandaar, moeten die voorbeeldige onderzoekers met waardevolle deskundigheid in dierlijke modellen van HPV en technologische methodes worden toegestaan om samen te werken met clinici die toegang hebben tot de primaire patiëntsteekproeven. Concluderend kan worden gesteld dat ondanks de vooruitgang die is geboekt bij het onderscheiden van HPV in de natuur, de mechanismen achter de cellulaire, weefsel -, orgaan-en gehele lichaams respons op hypoxie bij mensen nog in de kinderschoenen staan.

belangenconflicten

de auteurs verklaren geen belangenconflicten.

dankwoord

de auteurs danken Jia Yueh Wong voor het helpen met de diagrammen.