Abstract
FGF23 is een bot-afgeleid hormoon dat een belangrijke rol speelt bij de regulering van het fosfaat-en 1,25-dihydroxy-vitamine D-metabolisme. FGF23 werkt voornamelijk in de nieren om de urinaire fosfaatexcretie te induceren en de 1,25-dihydroxyvitamine D-synthese te onderdrukken in aanwezigheid van FGF-receptor 1 (FGFR1) en zijn coreceptor Klotho. Bij patiënten met chronische nierziekte (CKD) worden circulerende FGF23-spiegels progressief verhoogd om aanhoudende fosfaatretentie te compenseren, maar dit resulteert in een verminderde renale productie van 1,25-dihydroxyvitamine D en leidt tot hypersecretie van bijschildklierhormoon. Voorts wordt FGF23 geassocieerd met vasculaire dysfunctie, atherosclerose, en linker ventriculaire hypertrofie. Dit artikel vat de rol van FGF23 in de pathogenese van minerale, bot, en cadiovasculaire aandoeningen bij CKD samen.
1.
patiënten met chronische nierziekte (CKD) hebben een verhoogd risico op cardiovasculaire voorvallen in vergelijking met personen met een normale nierfunctie . Naast traditionele cardiovasculaire risicofactoren worden verstoringen in het calcium-fosfaatmetabolisme beschouwd als sterke bijdragende factoren van hogere cardiovasculaire mortaliteit bij patiënten met CKD . Verhoogd serumfosfaatgehalte, laag calcitriolgehalte en hoge PTH-waarden vertegenwoordigen inderdaad de klassieke triade die leidt tot secundaire hyperparathyreoïdie, waarbij elke factor onafhankelijk wordt geassocieerd met cardiovasculaire voorvallen en mortaliteit bij patiënten met CKD .
onlangs is het fosfaturisch hormoon, fibroblastgroeifactor (FGF-23), overweldigend opgenomen in het traditionele pathofysiologische schema van secundaire hyperparathyreoïdie.
2. Structuur van FGF-23
zeven bekende subfamilies van humane FGF ‘ s zijn gedefinieerd . FGF-19 subfamilie is samengesteld uit drie proteã nen-FGF-19, FGF-21, en FGF—23-die diverse fysiologische functies uitoefenen. FGF-23 is een centrale regulator van fosfaathomeostase en calcitriolbloedniveaus; FGF-19 remt de uitdrukking van enzym cholesterol 7-a-hydroxylase (CYP7A1), die de eerste en tarief-beperkende stap in galzuursynthese is ; FGF-21 bevordert insuline-onafhankelijke glucosebegrijpen in adipocytes en verlaagt triglyceriden . Interessant, bevatten FGF-19, FGF-21, en FGF-23 een disulfideband die in de meeste andere subfamilies afwezig is. Dit kan verklaren waarom FGF-23 in de bloedbaan kan worden verdeeld om zijn functies te bemiddelen.
FGF-23 is een 251-aminozuureiwit (MW 26 kDa) dat gesynthetiseerd en uitgescheiden wordt door botcellen, voornamelijk osteoblast . Het bestaat uit een amino-terminale signaalpeptide (residuen 1-24), gevolgd door een “FGF-achtige sequentie” (residuen 25-180) en een carboxyl-terminale uitgebreide sequentie (residuen 181-251) die uniek is in vergelijking met andere leden van de FGF-familie . De halveringstijd van intacte FGF-23 in de Omloop van gezonde individuen is geschat om 58 min te zijn . FGF-23 oefent zijn biologische gevolgen door activering van FGF-receptoren (FGF-Rs) uit; deze activering is Klotho afhankelijk aangezien Klotho/FGF-R complex aan FGF-23 met hogere affiniteit bindt dan alleen FGF-R of Klotho . Klotho is een 130-kDa transmembraanb-glucuronidase dat in staat is steroïde B-glucoroniden te hydrolyseren. Het is vernoemd naar Klotho, een van de moirae (het lot) in de Griekse mythologie die de draad van het leven sponnen van haar distaff op haar spindel; inderdaad, Klotho-deficiënte muizen manifesteren een syndroom dat lijkt op versnelde menselijke veroudering en uitgebreide atherosclerose. Omdat FGF-23 / muizen gelijkaardige fenotypes aan Klotho/muizen tonen, is een gemeenschappelijke signalerende weg gepostuleerd . Klotho genexpressie werd gedetecteerd in cellen van de niertubule, bijschildklier en choroïde plexus. Belangrijk, is de nier Klotho uitdrukking grotendeels beperkt tot de distale tubules, die ook de plaats voor aanvankelijke FGF-23 band en het signaleren is . Nochtans, komt de reabsorptie van het nierfosfaat hoofdzakelijk in de proximale tubuli voor, en het is momenteel onbekend hoe FGF-23 het signaleren in de distale tubulus vertaalt in verminderde fosfaatreabsorptie in de proximale tubulus.
3. Fysiologische functies van FGF-23
de renale fosfaatexcretie wordt fysiologisch geregeld, voornamelijk door proximale tubulaire cellen, die zowel Na/Pi Type II als na/Pi IIc cotransporters in hun apicale membraan tot expressie brengen .
FGF-23 vermindert de werking van beide cotransporters; bovendien kan het de absorptie van gastro-intestinale fosfaat remmen door de intestinale Na/Pi IIb cotransporteractiviteit op een vitamine D-afhankelijke manier te verminderen .
de belangrijkste fysiologische stimuli voor verhoogde FGF-23-expressie, zowel in vitro als in vivo, zijn 1,25 (OH)2D3 en een hoge fosfaatopname via de voeding . Persisterende hyperfosfatemie is een effectieve trigger voor FGF-23, terwijl snelle veranderingen in serumfosfaatconcentraties mogelijk geen acute toename in serumfgf-23-spiegels veroorzaken . Het is daarom mogelijk dat FGF-23 eerder op de netto fosfaatbalans dan op het serumfosfaatniveau reageert, maar experimentele gegevens die deze hypothese ondersteunen zijn schaars.
4. FGF-23, PTH en Calcitriol
FGF-23, PTH en calcitriol kunnen elkaar op tegengestelde wijze beïnvloeden. FGF-R en Klotho worden uitgedrukt in bijschildklieren; FGF-23 zou PTH mRNA transcriptie kunnen verminderen . De FGF-23-activiteit is niet afhankelijk van PTH, aangezien de fosfaturische effecten van FGF-23 bij dieren behouden blijven na parathyroïdectomie . Omgekeerd, kan PTH de afscheiding van FGF-23 door osteoblast bevorderen, aangezien de niveaus van FGF-23 in knaagdieren met primaire HPT worden verhoogd, die door parathyroidectomie kunnen worden omgekeerd . Bij knaagdieren verlaagt injectie van recombinant FGF-23 de calcitriolspiegels binnen enkele uren door vermindering van de renale expressie van 1a-hydroxylase (CYP27B1) en verhoging van de expressie van 24-hydroxylase (CYP24A1), die de afbraak van calcitriol reguleert . Omgekeerd stimuleert calcitriol zelf de FGF-23-generatie door te binden aan een vitamine D-responsgebied in de FGF-23-genpromotor .
5. FGF-23 bij proefpersonen met een intacte nierfunctie
is de belangrijkste fysiologische rol van FGF-23 bij gezonde proefpersonen het reguleren van de urinaire fosfaatexcretie om stabiele serumfosfaatspiegels te handhaven. Nochtans, is geen correlatie tussen FGF-23 en serumfosfaatniveaus gevonden in individuen zonder openlijke nierziekte . De mogelijke verklaring voor dit vinden is dat de meeste studies die geen significante verandering in FGF-23 niveaus vonden kleiner waren, en de fosfaatlading tot een maximum van 3 dagen werd beperkt .
6. FGF-23 23 bij patiënten met CKD
bij CKD nemen circulerende FGF-23-spiegels geleidelijk toe met een afnemende nierfunctie, zodat FGF23-spiegels tot 1000 maal boven het normale bereik kunnen liggen tegen de tijd dat patiënten een terminale nierziekte bereiken . De verhoging van FGF-23 begint in een zeer vroeg stadium van CKD als fysiologische compensatie om de niveaus van het serumfosfaat te stabiliseren aangezien het aantal intacte nefrons afneemt . In tegenstelling, werd verondersteld dat verhoogde FGF-23 niveaus in CKD hoofdzakelijk het gevolg zijn van verminderde nierklaring . Nochtans, is er geen verhoging van de accumulatie van gedegradeerd FGF-23 in geavanceerde CKD. Het is ook waarschijnlijk dat FGF-23 niveaus afhankelijk zijn van een verhoogde secretie als gevolg van een eind-orgaan resistentie tegen de fosfaturische stimulus van FGF-23 vanwege een deficiëntie van de noodzakelijke Klotho cofactor . Andere potentiële verklaringen voor de vroege stijging in FGF-23 zouden de versie van niet geà dentificeerde FGF-23 stimulatory factoren of het verlies van een negatieve terugkoppelen factor(s) kunnen zijn die normaal FGF-23, door de falende nier onderdrukken.
7. FGF-23, mortaliteit en cardiovasculaire eindpunten
aangezien veranderingen in het mineraalmetabolisme geassocieerd zijn met een verhoogd cardiovasculair risico bij CKD, is het aannemelijk dat FGF-23 er direct bij betrokken is. Bij patiënten die hemodialyse startten, werden hogere FGF-23-spiegels sterk geassocieerd met een verhoogd risico op 1-jaar mortaliteit, zowel in ruwe als multivariate – gecorrigeerde modellen, waarbij het hoogste FGF-23-kwartiel een bijna 6 keer hoger risico bereikte dan het laagste . Bovendien was FGF-23 in deze populatie een sterkere voorspeller van mortaliteit dan het serumfosfaatgehalte. Belangrijk is dat FGF23 geen verband hield met mortaliteit bij patiënten binnen het hoogste kwartiel serumfosfaat (>1.77 mmol/l), wat suggereert dat de prognostische waarde van FGF23 is afgestompt in de aanwezigheid van ernstige hyperfosfatemie.
de rol van FGF-23 op cardiovasculaire of renale eindpunten maar niet op mortaliteit is geëvalueerd bij patiënten met CKD die niet gedialyseerd werden. Bij 227 diabetespatiënten met CKD-stadia 1-4 werd de progressie van de nierziekte beoordeeld . Er werd vastgesteld dat FGF-23 maar niet serumfosfaatspiegels een significante onafhankelijke voorspeller waren van CKD-progressie, gedefinieerd als verdubbeling van serumcreatinine en/of terminaal nierfalen. In een cross-sectionele studie werd een grote cohort van mannen en vrouwen in CKD stadium 2 met een gemiddelde eGFR van 73 mL/min/1,73 m2 geëvalueerd. In dit cohort, dat een waardevol model van gezonde individuen en vroege CKD vertegenwoordigde, werd waargenomen dat hogere FGF-23 verbonden was met verscheidene dynamische metingen van vasculaire functie, met inbegrip van arteriële stijfheid gemeten door de snelheid van de impulsgolf en endotheliale dysfunctie gemeten door een invasieve onderarmtechniek in zowel ruwe – als multivariate-aangepaste modellen. Een subgroep van deze populatie onderging een nieuwe techniek genaamd whole-body magnetic resonance imaging angiography, die informatie verstrekt over de mate van arteriële stenose als surrogaatmarker van atherosclerose in alle belangrijke vasculaire gebieden. Hoger FGF-23 niveau werd geassocieerd met hogere atherosclerosis score . Het is belangrijk om te benadrukken dat FGF-23 in sommige studies is gekoppeld aan perifere vasculaire calcificatie en/of coronaire calcificatie score, terwijl andere rapporten hebben nagelaten om een dergelijke associatie aan te tonen . Op dit gebied, is men gespeculeerd dat FGF-23 als lokale inhibitor van vasculaire calcificatie zou kunnen functioneren; FGF-23 remt calcificatie in vasculaire gladde spiercellen in vitro; dit remmende effect wordt versterkt in een ontstoken het plaatsen, die vaak in CKD patiënten aanwezig is . Gezien de osteogene transformatie van vasculaire gladde spiercellen die voorkomt in atherosclerotische plaques, is het mogelijk dat FGF-23 lokaal kan worden uitgedrukt in het cardiovasculaire systeem. Maar de aanwezigheid van FGF-23 in het hart of de aorta is nog niet aangetoond . Momenteel wordt gedacht dat, minstens in vroege CKD, FGF-23 indirect tot verminderde vasculaire calcificatie door het handhaven van een normaal serumfosfaat niveau bijdraagt. Tot slot is de relatie tussen FGF-23 en linkerventrikelhypertrofie geëvalueerd, dat is een andere sterke cardiovasculaire risicofactor in CKD. Deze kwestie is klinisch relevant omdat andere leden van de FGF-familie betrokken zijn bij de pathogenese van myocardiale hypertrofie. Serum FGF-23 werd positief geassocieerd met linkerventrikelmassaindex en een verhoogd risico op linkerventrikelhypertrofie. In het bijzonder werden deze associaties gevonden bij het hoogste FGF-23 tertiel (>48 pg/mL) en werden versterkt wanneer deze werden beperkt tot personen met eGFR <60 mL/min/1,73 m2 . Het is de moeite waard om op te merken dat de associaties tussen FGF-23, vasculaire dysfunctie, atherosclerose, en linker ventriculaire hypertrofie allen progressief versterkt werden bij patiënten met een lagere eGFR ondanks normale fosfaatniveaus. Dit vinden steunt de hypothese dat FGF-23 informatie over fosfaat-gerelateerde giftigheid kan onthullen die niet door metingen van serumfosfaat kan worden verkregen.
8. Open vragen
het mechanisme waardoor FGF-23 cardiovasculaire voorvallen en mortaliteit verhoogt is nog onduidelijk. Aldus, wordt het besproken of FGF-23 slechts een teller van verstoord calcium-fosfaatmetabolisme is, of het oefent zijn ongewenste gevolgen uit door de niveaus van vitamine D te verlagen. Inderdaad, kan de correlatie van FGF-23 niveaus met serumfosfaat in CKD patiënten en de associatie van hyperfosfatemie met ongunstige uitkomst in deze patiënten suggereren dat negatieve effecten van FGF-23 op overleving de spiegel van de negatieve effecten van serumfosfor zijn. Als alternatief kan FGF-23 de resultaten beïnvloeden door hypovitaminose D te induceren die 1a-hydroxylase onderdrukt met daaropvolgende verlaging van de calcitriolsecretie. Vitamine D-deficiëntie is een niet-traditionele cardiovasculaire risicofactor bij CKD . De beschikbare gegevens lijken echter een ondersteunende rol voor FGF-23 als spiegel van serumfosfor uit te sluiten omdat de bijwerkingen geassocieerd met hoge FGF-23-spiegels statistisch significant bleven na aanpassing voor fosfaat -, calcium-en PTH-spiegels . Op dezelfde manier bleven de bijwerkingen geassocieerd met hoge FGF-23-spiegels statistisch significant na aanpassing voor vitamine D-spiegels . Bovendien is FGF-23 onlangs getoond om sommige gevolgen van vitamine D in vitro tegen te werken; in een model van de celcultuur, veroorzaakte vitamine D celapoptosis, terwijl FGF-23 en Klotho celproliferatie induceerden . Daarom zijn enkele hypothesen voorgesteld. Er is verondersteld dat FGF-23 bij zeer hoge serumconcentraties (zoals waargenomen bij CKD-patiënten) bepaalde niet-specifieke en vermoedelijk nadelige effecten kan uitoefenen door middel van lage affiniteit, Klotho-onafhankelijke binding aan FGF-R, bijvoorbeeld, op endotheelcellen .
9. Conclusie
FGF-23 is een regulator van het calcium-fosfaatmetabolisme. In klinische onderzoeken werden verhoogde FGF-23-spiegels onafhankelijk geassocieerd met snellere progressie van CKD, therapieresistente secundaire hyperparathyreoïdie, linkerventrikelhypertrofie en verhoogde cardiovasculaire mortaliteit bij dialysepatiënten. Nochtans, zijn FGF-23 niet enkel een teller van de ontsporingen van calcium-fosfaatmetabolisme in CKD, maar eerder een relevante factor verantwoordelijk voor de aanvang van secundaire hyperparathyreoïdie en voor cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit. Aldus, zouden FGF-23 een veelbelovend therapeutisch doel kunnen vertegenwoordigen dat de fatale prognose van patiënten met CKD zou kunnen verbeteren.
Disclosure
de auteurs verklaren dat de inhoud van dit artikel niet elders is gepubliceerd en momenteel niet in behandeling is bij een ander tijdschrift dat door Sage-Hindawi of een andere uitgever is gepubliceerd. De publicatie van het papier is goedgekeurd door alle andere coauteurs.