Remyelinatie wordt geactiveerd en gereguleerd door een verscheidenheid aan factoren rond laesieplaatsen die de migratie en differentiatie van Oligodendrocytenvoorlopercellen controleren. Remyelinatie ziet er anders uit dan myelinatie in de structuur van de gevormde myeline. De redenen hiervoor zijn onduidelijk, maar de juiste functie van het axon wordt ongeacht hersteld. Misschien van het grootste belang zijn de remmings-en bevorderingsfactoren van dit fysiologische proces. Een manier waarop dit proces kan worden getraceerd is door het volgen van verschillende eiwit activeringssequenties die hebben aangetoond hoe snel remyelinatie begint na letsel (binnen een paar dagen).
kenmerken van remyelinated axonsEdit
het meest opmerkelijke bewijs dat remyelinatie heeft plaatsgevonden op een axon is de dunne myeline schede gecreëerd door een oligodendrocyt, hoewel de reden waarom de nieuwe myeline schede dunner is onduidelijk blijft. Dit kan worden gekwantificeerd in de G-Verhouding, de verhouding tussen de diameter van het axon zelf en de buitendiameter van de myelinated vezel. Remyelinated axonen hebben meestal waarden die dichter bij 1 liggen, wat wijst op een dunnere myelineschede dan die gemyelinated van nature. De G-ratio verschillen zijn minder duidelijk op kleinere axonen.
myeline omhulsels in het CZS.
de dunnere myeline herstelt niet alleen de bescherming van het axon tegen degradatie, maar herstelt ook een snellere geleidingssnelheid. De geleidingssnelheid is echter niet zo sterk als natuurlijk gemyelineerde axonen en de knooppunten van Ranvier zijn geneigd om breder te zijn, wat resulteert in minder dekking in het axon door myeline dan wat natuurlijk is.
OPC-involvementEdit
Oligodendrocytenvoorlopercellen, of OPC ‘ s, zijn de belangrijkste cellen die verantwoordelijk zijn voor de remyelinisatie van gedemyelineerde axonen. Er zijn twee fysiologische veranderingen die moeten optreden in OPC ‘ s voor remyelinatie om te voorkomen. Zodra een signaal wordt verzonden dat remyelinisatie nodig is, zullen OPC ‘ s eerst migreren naar beschadigd axon. Dit proces kan door microglia of astrocyten bij de gewonde Axon-plaats worden gesignaleerd of verbeterd die trekkende OPC-wegen bevorderen van daar moeten de cellen van zijn voorouderdieren aan pre-oligodendrocyten, dan premyelinating oligodendrocyten, en tenslotte Rijpe oligodendrocyten onderscheiden. Deze oligodendrocyten kunnen dan beschadigde axonen wikkelen met nieuwe myeline omhulsels. Dit proces van differentiatie door verscheidene fasen heeft vele betrokken en directe wegen en factoren noodzakelijk voor de voltooiing van dit proces. Het is gemakkelijk om remyelinatie volledig te stoppen met het falen van een aantal routes.
propagatie factorsEdit
een van de problemen bij het bestuderen van remyelinisatie is de verscheidenheid aan factoren die een rol spelen bij het differentiëren van oligodendrocytenvoorlopercellen. Terwijl sommige factoren bevorderen en anderen remmen, nog zijn sommige factoren waarvan bekend is dat ze betrokken zijn nog niet genoeg begrepen om te weten of het bevordert, remt, of beide doet. Veel factoren zijn slecht begrepen en onderhevig aan veel verandering als onderzoek wordt gedaan.
cytokinen en chemokinesEdit
cytokinen mediëren ontstekingsreacties die de klaring van ziekteverwekkers en brokstukken bevorderen, zodat verdere weefselschade wordt vermeden. Te veel kan celdood betekenen, maar het falen om cytokines te verspreiden helemaal in remyelinisatie resulteert in een gebrek aan puin klaring op een beschadigde Axon site; deze opbouw van myeline en oligodendrocyte puin is aangetoond dat de differentiatie van Oligodendrocyte Precursor cellen remmen. Specifiek, cytokines bevorderen TNFR2 en uiteindelijk TNF-alfa die een sleutelrol in OPC differentiatie speelt.
er is ook aangetoond dat chemokines betrokken zijn bij het geleiden van immuuncellen naar plaatsen met Axon-laesies om ontstekingen en puinklaring te vergemakkelijken en mogelijk bij het geleiden van OPC ‘ s naar laesieplaatsen. Chemokines zijn dus direct betrokken bij zowel migratie als differentiatie van OPC ‘ s. De specifieke chemokines die betrokken zijn bij elk van deze twee processen zijn bekend: cxcl12 is gerelateerd aan migratie en differentiatie wordt verhoogd met een toename in CXCR7 en een afname in CXCR4. Bij bepaalde demyeliniserende aandoeningen is aangetoond dat cxcl12 verminderd is, wat mogelijk een rol speelt bij het falen van demyelinisatie. Nog veel moet worden onderzocht op dit gebied, zoals bepaalde chemokines zoals CXCR2 speelt een rol in ontsteking en reparatie, maar op een onbekende manier over veel controverse.
Signaalwegedit
LINGO1, een celreceptor, is voorgesteld betrokken te zijn bij de regulering van remyelinatie. Men denkt dat het niet alleen de regeneratie van axon remt, maar ook de rijping van oligodendrocyten reguleert door OPC-differentiatie te remmen. Dierstudies suggereren dat wanneer een LINGO1 wordt geremd, OPC-differentiatie en dus remyelinisatie kan worden bevorderd op gedemyelineerde plaatsen. LINGO1 genuitdrukking is ook gekend om RhoA te activeren die ook een rol in remming kan spelen. Myeline puin opbouw kan verantwoordelijk zijn voor de bevordering van de lingo1 signalering en algehele remming.
de Notch-1 receptorroute is een andere route die de differentiatie van OPC ‘ s remt. Wanneer de liganden Jagged1 en Delta, geproduceerd door axonen, neuronen, en astrocyten, worden gestimuleerd en binden aan het membraan, oligodendrocyten rijping wordt geremd. Deze weg kan migratie ondanks zijn differentiatieremming ook vergemakkelijken. In sommige experimenten, het veranderen van de weg zodat de differentiatie wordt verhoogd veroorzaakte een vermindering van de proliferatie van OPCs. Er kunnen andere ligands zijn die of bevorderende of remmende gevolgen hebben wanneer in bijlage aan de receptor van inkeping-1.
het is aangetoond dat de WNT-β-Catelin-route ook remyelinisatie remt wanneer deze in het lichaam ontregeld is. Demyeliniserende ziekten zijn aangetoond dat deze dysregulatie veroorzaken. De mogelijke genen die betrokken zijn binnen deze weg zijn TCF4 en OLIG2 die beide in hoge hoeveelheden in gebieden worden uitgedrukt waar remyelination van demyeliniserende ziekten heeft gefaald.
Transcriptiefactorsedit
genexpressie kan de belangrijkste factor zijn bij het begrijpen van remyelinisatie en kan de sleutel bevatten tot het begrijpen van hoe demyeliniserende aandoeningen moeten worden behandeld. OLIG1 blijkt kritisch te zijn bij myelinisatie in de ontwikkeling en kan ook belangrijk zijn bij remyelinisatie. OLIG2 en TRF4 zijn ook belangrijk gebleken, vooral in de Wnt-β-Catenin route, hoogstwaarschijnlijk in het remmen van remyelinatie. NKX2 – 2 is een gen dat Voor een proteã ne codeert dat het aantal OPC ’s in lage hoeveelheden kan verhogen, misschien werkend met OLIG2 op één of andere manier om OPC’ s te onderscheiden om oligodendrocyten te rijpen. Naarmate meer genen die betrokken zijn bij remyelinisatie worden gevonden en cross-linked meer zal worden begrepen over promotie en remming.
androgeenreceptor (AR) en testosteroneEdit
in een muismodel is aangetoond dat testosteron, dat via de AR werkt, belangrijk is bij remyelinatie door oligodendrocyten.Dezelfde auteurs merken op dat AR uit een gedupliceerd gen is geëvolueerd met de ontwikkeling van myeline in gewervelde dieren met jawed.
andere factorsEdit
het is bekend dat naarmate de leeftijd toeneemt er een afname is in de efficiëntie (zowel de snelheid als de grootte) van remyelinisatie bij gedemyelineerde axonen. Dit is waarschijnlijk verbonden met Down regulatie van bepaalde uitgedrukte genen met verhoogde leeftijd. Het onderzoek hiervan is vooral belangrijk bij ouderen van wie myeline en axonen meer vatbaar zijn voor degeneratie in het CZS.
klasse 3 semaforinen (SEMA3s), oorspronkelijk geïdentificeerd als Axon-geleidingsmoleculen, spelen een rol in remyelinisatie. Bijvoorbeeld, moduleren SEMA3s de rekrutering van oligodendrocyte precursor cellen en hun differentiatie in oligodendrocyten. Daarnaast is het bekend dat SEMA3a Schwann-cellen afstoten.
groeifactoren zijn actieve polypeptiden die differentiatie en biologische groei in responsieve cellen controleren. Er is aangetoond dat zij een prominente rol spelen. Vanwege de grote verscheidenheid van deze factoren is het moeilijk om specifiek te bestuderen, maar begrip kan groot zijn bij de behandeling van demyeliniserende ziekten. Enkele van de onderzochte factoren zijn EGF (waarvan bekend is dat het de myelinisatie versterkt), IGF-1, PDGF en FGF
Toll-achtige receptoren zijn ook betrokken bij remyelinisatie, hoogstwaarschijnlijk remmend op remyelinatie en OPC-differentiatie. Er zijn verschillende soorten van deze receptoren, maar een meerderheid van hen hebben de neiging om toe te nemen, vooral in de chronische stadia van demyeliniserende ziekten, wat suggereert dat ze betrokken kunnen zijn bij het falen van remyelinisatie.
MicroRNA is niet goed begrepen, maar kan een kleine of grote rol spelen bij remyelinisatie. MicroRNA kan een rol in vermindering van CD47 hebben die fagocytose van myeline bevordert. Van bepaalde microRNA ’s is aangetoond dat zij OPC-differentiatie bevorderen door hun betrokkenheid en het behoud van genen die OPC’ s ongedifferentieerd houden.