Stephen J. Elledge groeide op in het kleine stadje Parijs, Illinois, in de jaren zestig. beïnvloed door het ruimteprogramma en door wetenschappelijke boeken die hij op school las, raakte Elledge al op jonge leeftijd gefascineerd door het atomaire karakter van materie en probeerde hij zoveel mogelijk over chemie te leren als hij kon. Op ongeveer 10-jarige leeftijd lobbyde hij met succes bij zijn grootmoeder, bij wie hij woonde, om hem een scheikundeset te kopen — een geschenk dat al snel een van zijn favoriete bezittingen werd. Zijn interesse in scheikunde bleef tot op de middelbare school, waar hij lid werd van het scheikundeteam en de eerste plaats kreeg in een regionale wetenschapswedstrijd. “Ik had nog nooit iets gewonnen”, herinnert hij zich. “Dat deed me denken dat ik echt iets kon doen in de wetenschap.Elledge besloot scheikunde te studeren aan de Universiteit van Illinois in Urbana-Champaign, waar hij een studiebeurs kreeg. Hij was de eerste in zijn familie die naar de universiteit ging. Een van zijn kamergenoten, een pre-med student, probeerde Elledge te interesseren in biologie, maar hij verwierp het idee. “Ik had een negatieve houding over biologie, omdat het op de middelbare school vooral leek te gaan over het ontleden van kikkers en het kijken naar planten en het leren van hun rare namen,” zegt hij. In zijn laatste jaar volgde Elledge een biochemie-cursus. “Een van de lezingen ging over recombinant DNA, en het blies me weg,” herinnert hij zich. “Toen ik me realiseerde dat biologie moleculair was, raakte ik geïnteresseerd. Ik realiseerde me alle dingen die je ermee kon doen.”
na het behalen van zijn bachelordiploma in 1978 besloot Elledge biochemie te volgen aan het Massachusetts Institute of Technology (MIT) Biology Department. “Het was een echt mekka van de moleculaire biologie”, zegt hij. “Maar ik was ver achter in biologie. Ik moest een grote cursus volgen om in te halen, maar ik haalde in.”Uiteindelijk werkte hij bij MIT met bacteriële geneticus Graham Walker. Voor zijn proefschrift identificeerde en beschreef Elledge de regulatie van een groep eiwitten die betrokken zijn bij het herstel van DNA (bekend als de SOS-respons) in de bacterie Escherichia coli. Tijdens zijn studie aan het MIT ontwikkelde hij ook een nieuwe methode voor het klonen die het vermogen om nieuwe genen te identificeren sterk verbeterde — de eerste van vele van dergelijke genetische hulpmiddelen die hij tijdens zijn carrière heeft uitgevonden. In 1984 reisde Elledge naar het Westen om zijn postdoctorale studie aan de Stanford University te beginnen bij biochemicus Ronald Davis. “Ik ben daar niet geweest om DNA-schade te bestuderen”, herinnert hij zich. “Ik wilde niet eens DNA-schade bestuderen.”Maar terwijl het zoeken naar een gist gen dat DNA toestaat homologously te recombineren om gen targeting toe te staan, kwam Elledge toevallig over een familie van genen genoemd ribonucleotides reductases (RNRs), die werd geactiveerd toen het gist DNA werd beschadigd of er niet in geslaagd om zichzelf goed te kopiëren. “Dat feit trok mijn interesse,” zegt hij. “Ik dacht dat er misschien een systeem is dat dit pad signaleert.”Hij vroeg zich ook af of het mechanisme zou kunnen spelen bij zoogdieren — met inbegrip van de mens. Dit idee begon Elledge op een buitengewone reis van wetenschappelijk onderzoek en ontdekking die ons inzicht in de manier waarop cellen reageren op DNA-schade heeft getransformeerd en vervolgens onze benadering van de behandeling van kanker en andere ernstige ziekten. In samenwerking met zijn eigen team van afgestudeerde studenten en postdoctorale onderzoekers — eerst aan het Baylor College Of Medicine (1989-2003) en later aan de Harvard Medical School (2003-heden), ontdekte en beschreef Elledge — in elegant detail — de moleculaire mechanismen van wat nu bekend staat als de DNA-damage response pathway, eerst in gist en vervolgens in zoogdiercellen. In tegenstelling tot wat op dat moment conventionele wetenschappelijke wijsheid was, definieerde Elledge de DNA — schadereactie — de beschermende genfuncties die de progressie van de cyclus van een cel vertragen wanneer zijn DNA beschadigd is en de expressie en activiteit reguleren als eiwitten nodig zijn voor DNA-replicatie en-reparatie-als een signalerende cascade die begint in de cel zelf. Hij was de eerste om te identificeren dat een paar “watchdog” eiwitkinasen (eiwitten die andere eiwitten wijzigen) samenwerken om te detecteren en elkaar vervolgens te melden wanneer DNA-schade aanwezig is in een cel. Hij beschreef ook hoe die gezamenlijke actie dan een complexe cascade van andere moleculaire activiteit in de cel veroorzaakt om het beschadigde DNA te herstellen. Elledge en zijn team karakteriseerden niet alleen hoe dit Detecteer-en-herstelproces werkt, maar ook hoe en waarom het soms faalt — een afbraak die kan leiden tot de vorming van kanker. Inderdaad, veel van de genen en eiwitten die Elledge heeft geïdentificeerd als onderdeel van de DNA-schade reactie — met inbegrip van BRCA1, BRCA2, CHEK2, ATM, ATR, 53BP1, en USP28 — zijn nu bekend als belangrijke bijdragen aan familiale en sporadische kanker.
wanneer zij met niet-wetenschappers praat over de buitengewone moleculaire complexiteit van de reactie op DNA-schade, vergelijkt Elledge soms de verschillende soorten DNA-herstel met wegwerkzaamheden. “Veel voorkomende soorten DNA-schade-zoals een geoxideerde base-zijn zeer eenvoudige knippen en patch reparaties, net als het invullen van een kuil op de weg. Echter, andere reparaties zijn veel complexer, bijvoorbeeld het repareren van een ingestorte DNA-replicatie vork is veel meer als het repareren van een ingestorte brug, en dat vergt veel coördinatie,” zegt hij. “Er is ook veel materiaal voor nodig — en je moet de materialen maken en de verschillende materialen op de juiste plek krijgen in de juiste volgorde en op het juiste moment. Je moet ook dingen opschorten en ze van onderen omhoog stutten. Dat gebeurt ook als je een DNA-replicatievork breekt. Je hebt machines nodig die het probleem aanvoelen en alle werknemers organiseren om op het juiste moment de juiste reparatiereactie uit te zenden.”
naast zijn baanbrekende ontdekkingen met betrekking tot de DNA-damage response pathway, staat Elledge ook bekend om het uitvinden van tal van genetische technologieën die het veld vooruit hebben geholpen. Samen met moleculair bioloog Greg Hannon, bijvoorbeeld, ontwikkelde hij de eerste genoombrede shRNA-bibliotheken, evenals methoden om ze te screenen, waardoor grootschalige genetische screening een realiteit wordt. Meer recentelijk heeft Elledge geleid tot de ontwikkeling van een antilichaamdetectiemiddel (VirScan) dat — aan de hand van een eenvoudige bloedtest — kan bepalen welke van de meer dan 200 virussen een patiënt tijdens zijn of haar leven hebben geïnfecteerd. Elledge en zijn team onderzoeken momenteel andere mogelijke toepassingen voor deze technologie, waaronder voor de vroege opsporing van kanker. Elledge blijft werken en doceren aan de Harvard Medical School, waar hij de Gregor Mendel Professor of Genetics and Medicine is. Hij heeft vele onderscheidingen en onderscheidingen ontvangen voor zijn werk door de jaren heen, waaronder lidmaatschappen in de National Academy of Sciences en de American Academy of Arts and Sciences. Elledge is ook onderzoeker bij het Howard Hughes Medical Institute. Zijn vrouw, Mitzi Kuroda, PhD, is een geneticus van Harvard. Ze hebben twee volwassen kinderen, Daniel en Susanna.