Artykulmutacje w SREBF1, kodowanie czynnika transkrypcyjnego wiążącego Sterol regulatorowy czynnik 1, powodują autosomalny dominujący IFAP Syndrome

zespół IFAP jest rzadkim zaburzeniem genetycznym charakteryzującym się rybią łuską folicularis, atrichią i światłowstręt. Wcześniejsze badania wykazały, że mutacje w MBTPS2, kodującej proteazę site-2 (S2P), leżą u podstaw zespołu X-linked IFAP. Niniejszy raport opisuje identyfikację poprzez sekwencjonowanie całego egzomu trzech heterozygotycznych mutacji w SREBF1 u 11 niepowiązanych, zróżnicowanych etnicznie osób z autosomalnym dominującym zespołem IFAP. SREBF1 koduje białko wiążące sterol 1 (SREBP1), które wspomaga transkrypcję lipogenów biorących udział w biosyntezie kwasów tłuszczowych i cholesterolu. Proces ten wymaga rozszczepiania SREBP1 przez proteazę miejsca 1 (S1P) i S2P, a następnie translokacji do jądra, gdzie wiąże się z elementami regulatorowymi sterolu (SRE). Trzy wykryte mutacje SREBF1 spowodowały podstawienie lub delecję reszt 527, 528 i 530, które są kluczowe dla rozszczepiania S1P. Badania in vitro wariantów SREBP1 wykazały upośledzenie rozszczepiania S1P, co zakazało translokacji jądrowej aktywnej transkrypcyjnie postaci SREBP1. W rezultacie, warianty SREBP1 wykazywały znacznie mniejszą aktywność transkrypcyjną w porównaniu do typu dzikiego, co wykazano za pomocą testu reporterowego lucyferazy. Sekwencjonowanie RNA skóry głowy osób dotkniętych IFAP ujawniło dramatyczne zmniejszenie poziomu transkrypcji receptora lipoprotein o niskiej gęstości (LDLR) i genów keratyny, o których wiadomo, że ulegają ekspresji w zewnętrznej powłoce korzeniowej mieszków włosowych. Zwiększona częstość apoptozy keratynocytów in situ, która może przyczyniać się do hiperkeratozy skóry i niedoczynności, została również wykryta w próbkach skóry głowy od osób dotkniętych chorobą. Wraz z wcześniejszymi badaniami, obecne wyniki sugerują, że sygnalizacja SREBP odgrywa istotną rolę w różnicowaniu naskórka, tworzeniu bariery skórnej, wzroście włosów i funkcjonowaniu oczu.