Prośba Henryka VIII o dyspensę od małżeństwa z Katarzyną Aragońską została w dużej mierze odrzucona przez Klemensa, ponieważ bratankiem Katarzyny był cesarz Karol V. jego odmowa przyznania dyspensy doprowadziła do wielkiej schizmy w Anglii w 1534 roku, na krótko przed śmiercią Klemensa. Henryk unieważnił swoje małżeństwo z Katarzyną i poślubił Annę Boleyn w styczniu 1533, co spowodowało jego ekskomunikę przez Klemensa 11 lipca tego samego roku.
tymczasem, z całym zamieszaniem związanym z utratą Anglii, atak Marcina Lutra na prymat papieży i korupcję klerykalną nie mógł się udać. Karol V faktycznie wspomagał Reformację, pozwalając Lutrowi rozszerzyć swoje wpływy w całych Niemczech. Na wynik mógł mieć wpływ Sobór powszechny, którego Klemens nie zwołał, przyspieszając tym samym efekty i zwiększając popularność reformy protestanckiej.
reforma była oczywiście potrzebna w samym Kościele katolickim. Już w 1517 r. podejmowano próby zreformowania skorumpowanych zakonów religijnych. Kilka bractw składających się zarówno z ludzi świeckich, jak i duchowieństwa jednoczyło się, aby zapewnić pobożnych kapłanów do udzielania sakramentów i prowadzenia moralnie przykładnego życia. Do nowo utworzonych zakonów dołączyły zakony zreformowane i nie tylko praktykowały pokutę, czego bardzo brakuje w sekularyzowanych praktykach, w które się angażowały, ale także służyły potrzebom ubogich. W 1534 roku Ignacy Loyola zorganizował armię duchową, aby walczyć z herezją i służyć papieżowi. Nazywali siebie Towarzystwem Jezusowym, jezuitami i stali się głównym środkiem doprowadzenia do konstruktywnej zmiany w moralnie zagrożonym kościele. Ich utworzenie uniwersytetów katolickich i ich praca misyjna uczyniły z nich głównych obrońców papiestwa i są oni nadal wpływowi do dnia dzisiejszego.
zdolności i mocne strony Klemensa były zdolnościami uczonego i mecenasa sztuki, a nie papieża. Jego brak politycznego sukcesu, który spowodował zwolnienie Rzymu, rozprzestrzenianie się wiary protestanckiej poza Niemcami na większą część północnej Europy i schizma z Anglią, jednak nie zmniejszył dobra, które próbował zrobić, sprzeciwiając się ekscesom hiszpańskiej inkwizycji i jego współczucie dla Żydów zmuszonych do chrztu w tym czasie.
wiele na jego koncie były dzieła sztuki wyprodukowane w tym czasie. Dzieła Celliniego, jubilera i rzeźbiarza, i Michała Anioła, którego zlecił namalowanie Sądu Ostatecznego w Kaplicy Sykstyńskiej, były tylko dwoma. Przyjaźnił się z jednymi z najbardziej znanych myślicieli renesansowych, jak Erazm. Był patronem historyka Machiavellego. Rozbudował bibliotekę Watykańską, odrestaurował i upiększył kościoły i budynki na terenie Rzymu oraz dokończył prace nad fortyfikacjami wewnątrz miasta.
Klemens VII zmarł w 1534 i został pochowany w Santa Maria Sopra Minerva naprzeciwko swojego kuzyna, papieża Leona X.