Cohen (síndrome Online Mendelianas de Herança no Homem (OMIM) número de entrada de 216550) é causado por uma herança autossômica recessiva (AR) mutação do vacuolar proteína de classificação 13 homóloga B (VPS13B, também conhecido como COH1) gene no cromossomo 8q22.2. VPS13B é uma proteína transmembranar que se pensa funcionar no transporte e triagem de proteínas mediadas pela vesícula dentro da célula e desempenha um papel no desenvolvimento e na função do olho, do sistema hematológico e do sistema nervoso central. Características clínicas características da síndrome de Cohen são bem descritas e envolvem vários sistemas como discutido abaixo .
Perinatal
In the first report by Cohen et al. dois dos três doentes apresentaram diminuição da actividade fetal . Este tem sido um achado consistente com até 50% dos pacientes com diminuição da atividade fetal . A maioria das crianças nascem a termo, mas o peso e comprimento do nascimento são muitas vezes no 10º a 25º percentil . Hipotonia pode ser uma característica aparente na infância e pode causar dificuldade significativa de respiração e alimentação . Alguns autores relataram um grito agudo possivelmente secundário a anormalidades laríngeas, como o observado na síndrome de deleção 5p (Cri-du-chat).
crescimento
enquanto baixo peso à nascença e estatura curta pode estar presente, eles não são características essenciais. A obesidade Truncal pode desenvolver-se na adolescência. Tem sido sugerido que o termo “obesidade” seja substituído por “distribuição anormal de gordura truncal”, uma vez que estes pacientes frequentemente apresentam um aumento da circunferência da cintura, mas um índice de massa corporal normal (IMC) . Estudos funcionais demonstraram que o aumento da acumulação de gordura em doentes com síndrome de Cohen é devido a um aumento da propensão dos pré-adipócitos sem VPS13B para se diferenciarem em células que armazenam gordura . Um aumento da resposta das células à insulina em estágios iniciais de diferenciação leva a uma expressão acelerada de genes adipogénicos específicos .
desenvolvimento
há um atraso significativo em atingir marcos motores com a capacidade de andar independentemente surgindo entre dois a cinco anos de idade . Além disso, pode haver um atraso de linguagem com as primeiras palavras proferidas entre um a cinco anos de idade. Muitos não podem falar em frases completas aos seis anos de idade . Todos os pacientes com síndrome de Cohen têm algum nível de deficiência intelectual, com até 22% de atraso profundo . Interações sociais desordenadas, incluindo dificuldade em fazer amigos, uso de comunicação não-verbal, compreensão dos sentimentos dos outros, e compartilhamento são comuns . Os pacientes podem ter dificuldade com a independência e auto-ajuda, embora os indivíduos afetados são geralmente capazes de comer e usar o banheiro de forma independente . Estas anormalidades parecem ter uma preponderância igual em machos e fêmeas . Uma disposição alegre, personalidade amigável, e uma voz aguda também foram relatados . Comportamento anti-social, violento, destrutivo, rebelde ou não confiável é raro . Algumas crianças com síndrome de Cohen também podem ser encontradas para atender critérios diagnósticos para um transtorno do espectro autista . Iniciação de programas de Intervenção Precoce na fisioterapia e terapia ocupacional para lidar com atrasos Motores e hipotonia, bem como terapia da fala/linguagem, é imperativo . Muitos casos podem se comunicar com sucesso através da linguagem gestual .
anormalidades Craniofaciais
Um dos critérios de inclusão para o diagnóstico de Cohen síndrome é o “típico de características faciais, como microcefalia, para baixo-palpebral oblíqua fissuras, em forma de onda palpebral fissuras, hypertelorism, sobrancelhas espessas, grossa e espessa do cabelo, baixa a linha fina, longa e grossa de cílios, muito curto philtrum, proeminente superior incisivos centrais superiores, de boca aberta aparência devido a um curto-lábio superior, hipoplasia maxilar, micrognatia, palato alto e estreito, destaque raiz do nariz, bulbosa ponta nasal, e grossa e mal dobrado lóbulos das orelhas ou pequeno ou sem lóbulos de orelhas .
dentição
além das características proeminentes dos incisivos superiores, os pacientes podem ter uma quebra periodontal precoce, extensa perda óssea alveolar, e muitas vezes abrigam patógenos putativos mais susceptíveis de estar associados com periodontite . Uma preocupação crítica em pacientes com síndrome de Cohen é a possibilidade de uma via aérea difícil causada por deformidades craniofaciais características e incisivos superiores proeminentes. Durante a anestesia processual, pode ser prudente ter o equipamento para gerenciar uma via aérea difícil e um otorrinolaringologista disponível para fornecer uma via aérea cirúrgica, se necessário .
oftalmológico
há deterioração progressiva da visão ao longo da vida, com início precoce de miopia progressiva de alto grau, muitas vezes requerendo lentes corretivas logo aos dois anos de idade. A constrição progressiva dos campos visuais piora a função visual na segunda década de vida . Muitos adultos afetados têm deficiência visual significativa aos 40 anos de idade, embora a cegueira total não é comum . Miopia é principalmente do tipo refrativo devido ao alto poder córneo e lenticular, como resultado de disgenese e atrofia da córnea, corpo ciliar, e íris, causando laxidade iridial e zonular e esferofaquia . Os sintomas e achados na síndrome de Cohen assemelham-se à retinite pigmentosa . Outros achados incluem manchas de pigmentação da retina, microphthalmia, microcornea, estrabismo, astigmatismo, câmara anterior rasa, lento reação pupilar, degeneração da retina, olho de boi maculopatia, atrofia óptica, chorioretinal distrofia, peripapillary atrofia cortical lente opacidades, lente subluxação, restrito campos visuais, exoftalmia, ceratocone, nyctalopia, para baixo-oblíqua fissura palpebral, ptose, e coloboma . Embora tenha sido também notificado glaucoma de ângulo agudo de Fecho raro . As alterações distróficas da retina são progressivas e, em última análise, a visão pode limitar-se à contagem dos dedos e à percepção da luz . Os electrorretinogramas apresentam frequentemente respostas atenuadas ou extintas . Correção precoce de defeitos visuais, como óculos para corrigir erros de refração ou estrabismo, tem um efeito positivo no desenvolvimento . No entanto, não existe um tratamento eficaz disponível para travar a progressão da retinopatia pigmentária. Os doentes devem realizar exames oftalmológicos periódicos e detalhados para avaliar os erros de refracção ou distrofia da retina.
leucopenia hematológica
leucopenia, especialmente neutropenia, é uma característica comum da síndrome de Cohen. A neutropenia congénita grave (NCG) está frequentemente presente desde o nascimento e é ligeira a moderada, não-cíclica e não-fatal . Os doentes podem responder a infecções bacterianas com leucocitose neutrofílica . Embora a NCG possa não ter infecções bacterianas graves, outros doentes podem ter infecções recorrentes, úlceras aftosa e gengivite crónica ou recorrente . A celularidade da medula óssea é normalmente normal ou aumentada. De Ravel et al. descreveu um paciente com presumível síndrome de Cohen e trombocitopenia persistente assintomática; no entanto, este achado não foi descrito em outras partes da literatura . A hipercoagulabilidade com proteína C deficiente, proteína S e anti-trombina III complicadas por trombose grave foram descritas em dois irmãos; no entanto, o diagnóstico da síndrome de Cohen não foi firmemente estabelecido pela análise molecular neste relatório . A Neutropenia é correctível utilizando factor de estimulação das colónias de granulócitos humanos recombinante (rHG-CSF) . A utilização de rHG-CSF seria justificada em doentes com NCG e infecções recorrentes e/ou úlceras aftosa recorrentes. Estes indivíduos também necessitam de determinações da contagem absoluta de neutrófilos em série (CAN) para monitorizar a neutropenia .
gastrintestinal
dificuldades alimentares uma vez que os recém-nascidos foram notificados em 75% dos doentes .
músculo-esquelético
a maioria dos doentes com síndrome de Cohen tem mãos e pés esbeltos. Hipotonia é muitas vezes notado pela primeira vez no período neonatal, mas torna-se óbvio por um ano de idade. A espasticidade pode desenvolver-se numa fase posterior . Várias outras deformidades músculo-esqueléticas podem ser vistas, incluindo cubitus valgus, genu valgum, pes planovalgus, cifose, escoliose, laxidade ligamentosa, e Hipermobilidade articular, muitas sendo secundárias à hipotonia muscular subjacente. Estes pacientes também podem ter creases palmar transversais, hipoplasia thinar e hipotenar, sindactilia leve, uma grande diferença entre o primeiro e o segundo dedos dos pés, e lordose lombar . A artrite reumatóide juvenil também foi notificada em associação com a síndrome de Cohen .
características neurológicas
características relativamente consistentes entre os doentes incluem incoordenação motora ou “descoordenação”, reflexos nervosos dos tendões e hipotonia muscular . Também foi notificada hipoplasia cerebelar . Um estudo de ressonância magnética (MRI) feito para descartar outras causas de atraso mental pode mostrar um corpo caloso aumentado, que suporta o diagnóstico . Convulsões e anomalias eletroencefalográficas (EEG) não são características típicas da síndrome de Cohen, embora estas tenham sido descritas em alguns casos . Os doentes podem ter EEGs de baixa tensão e não irritativos .
Cardíaca
Cardíacas relatado no Cohen síndrome incluem a diminuição da função ventricular esquerda com o avançar da idade, valvular defeitos (como uma unidade de válvula mitral e regurgitação mitral), defeitos vasculares, incluindo uma dilatação de aorta descendente, cardíaca sistólica murmúrios, anormalidades do segmento ST (ST-segmento de depressão, inversão da onda T), hipertensão arterial e hipertensão pulmonar . Os doentes também tendem a ter níveis de lipoproteína de alta densidade (HDL) diminuídos e, muitas vezes, cumprem vários critérios para a síndrome metabólica .
endócrina
início tardio da puberdade é típico . North et al. descrito gêmeas idênticas com síndrome de Cohen com puberdade precoce, embora isso não seja típico . Foram descritas deficiência em gonadotropina, deficiência em hormona do crescimento, resistência à insulina, diabetes mellitus não insulino-dependente e criptorquidismo . Após acumulação elevada de gordura nas células com deficiência em VPS13B, observa-se resistência à insulina através da redução da fosforilação da AKT (uma proteína cinase), o que pode explicar a tolerância diminuída à glucose em alguns doentes com síndrome de Cohen . Assim, pode ser importante monitorar a pressão arterial, parâmetros do metabolismo lipídico, níveis de Glicose no sangue em jejum, e hemoglobina glicada (A1C) anualmente. Além disso, os doentes mais velhos podem apresentar uma tolerância anormal à glucose apesar dos níveis de glucose no sangue em jejum relativamente normais. Pode, portanto, ser prudente realizar testes de tolerância à glucose oral na adolescência e de cinco em cinco anos.
Genetics
Cohen syndrome is an autosomal recessive disorder first mapped to the Chediak-Higashi syndrome gene (CHS1) locus of chromosome 8 by Tahvanainen et al. em 1994 . COH1 (um ortholog do VPS13B proteína em Saccharomyces cerevisiae) é transcrita a partir de 62 exões, abrangendo uma região genômica de 864 kb e codifica uma proteína transmembrana o vacuolar proteína de classificação 13 homóloga B (VPS13B, COH1) gene no cromossomo 8q22.2 . A proteína traduzida VPS13B tem um peso molecular de 44,8 kilodaltons (kDa) composto por 4.022 aminoácidos. VPS13B é uma proteína transmembranar que se pensa funcionar no transporte e triagem de proteínas mediadas pela vesícula dentro da célula e desempenha um papel no desenvolvimento e na função do olho, do sistema hematológico e do sistema nervoso central. Ao formar um complexo físico e funcional com a pequena GTPase RAB6 no complexo Golgi, VPS13B Co-localiza com a proteína matriz CIS-Golgi GM130 e é integral para manter a integridade estrutural e funcional do complexo Golgi . O VPS13B também teve um papel crucial na glicosilação da proteína Golgi e no tráfico endossômico-lisossômico . O mecanismo pelo qual anormalidades nesta proteína levam ao fenótipo da síndrome de Cohen é atualmente desconhecido.A síndrome de Cohen é uma síndrome rara em todo o mundo, mas uma maior concentração tem sido descrita nas populações finlandesa, Japonesa, caucasiana, Ohio Amish, libanesa e judaica. Neste último grupo, o diagnóstico tem sido controverso. Uma variante do” Baloch ” foi descrita em três grandes famílias consanguíneas Paquistanesas . A grande variabilidade fenotípica tornou o diagnóstico da síndrome de Cohen um desafio. Não há consenso generalizado sobre critérios diagnósticos para a síndrome de Cohen. Horn et al. propôs a presença de pelo menos três critérios principais (incapacidade intelectual, estatura curta, hipotonia, microcefalia, distrofia corioretinal e mãos e pés estreitos) e um critério menor (obesidade truncal, neutropenia, miopia, ou anomalias faciais) para estabelecer o diagnóstico da síndrome de Cohen . O reconhecimento clínico do distinto dismorfismo facial é difícil antes dos seis anos de idade . Assim, é difícil diagnosticar a síndrome de Cohen em crianças mais novas. Para superar este obstáculo, Chandler et al. propôs que, além de deficiências de aprendizagem significativas, uma criança com síndrome de Cohen tinha que ter pelo menos duas das seguintes características: gestalt facial, retinopatia pigmentária, ou neutropenia (< 2 x 10-9/mm3) . Kolehmainen et al. propôs que os pacientes com seis de oito critérios clínicos (atraso no desenvolvimento, microcefalia, típica síndrome de Cohen gestalt facial, obesidade truncal com extremidades delgadas, comportamento excessivamente sociável, Hipermobilidade articular, miopia alta e/ou distrofia da retina, e neutropenia) poderiam ser considerados como tendo a síndrome de Cohen verdadeira . Os pacientes que cumpriam cinco ou menos critérios eram considerados como tendo “síndrome do tipo Cohen”.
Enquanto 22 diferentes VPS13B patogênicos variantes genéticas foram identificadas em pacientes com “Cohen síndrome”, não VPS13B patogênicos variantes foram identificadas em pacientes que só tinha “Cohen-como a síndrome”. Falk et al. mostrou que” Gestalt facial ” por si só é um indicador não confiável da síndrome de Cohen, pois pode haver uma variabilidade significativa entre as populações étnicas . Em contraste, características (tais como distrofia da retina, miopia progressiva de alto grau, microcefalia, hipotonia, Hipermobilidade articular, deficiência intelectual e atraso no desenvolvimento global) são consistentes em pacientes com síndrome de Cohen em todas as etnias e são indicadores clínicos fortes para estabelecer um diagnóstico . In a study by El Chehadeh et al. todos os doentes com mutações VPS13B apresentavam distrofia ou neutropenia corioretinal . Este estudo também estimou que os critérios de Kolehmainen tinham 100% de sensibilidade e 77% de especificidade na identificação da síndrome de Cohen.